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行研 | 中国运动医学百亿蓝海，谁主沉��？

2021年7月16日

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6个小时，480场路演，AG亚洲游资源生命康健双百闭门会乐成落幕

2021年7月16日

Cell专栏 | 肿瘤免疫疗法新发明：中性粒细胞对肿瘤杀伤具有高度选择性【期刊号：2021年第184卷第12期】

翻译 |?加一
责编 |卜喜平?风动子

导读

本期Cell共揭晓3篇Previews、1篇Review、4篇Resource和11篇Articles，围绕肿瘤免疫治疗、小分子靶向药物开发、CRISPR基因编辑手艺的潜在改良机制、病原体新型免疫防御机制、新冠中性单克隆抗体盘货等主要话题宣布最新科研希望，助力新型肿瘤免疫疗法、基因编辑手艺前进、抗菌小分子药物及单克隆抗体研发。
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一、肿瘤免疫治疗及小分子靶向药物开发

PAPER 01

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载本篇为美国癌症生物学委员会的Lev Becker团队揭晓的Article文章。文章证实晰人类而非鼠类中性粒细胞释放了具有催化活性的中性粒细胞弹性卵白酶（ELANE），可杀死许多癌细胞类型，同时保存非癌细胞。癌细胞的遗传变异性和宿主细胞相似性阻挠了广谱抗癌疗法的应用。先天免疫逐渐增强，对遗传配景多样的病原体举行扫除，并镌汰对宿主的毒性。然而，先天免疫是否在癌症中爆发类似的效果尚不清晰。ELANE水诠释放CD95殒命结构域，与组卵白H1亚型相互作用以选择性扫除癌细胞。ELANE抑制早期癌细胞的生长，爆发CD8阳性T细胞介导的远端效应，抑制肿瘤远处转移。猪胰弹性卵白酶（ELANE同系物）对抗肿瘤源性卵白酶抑制剂，大大提高了治疗效率。总之，ELANE能够杀死差别类型的癌细胞，且对非癌细胞的毒性很低，为广谱抗癌药的开发提供了新的思绪。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016）
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投资预期：ELANE助力新型肿瘤免疫疗法，有望造福肿瘤患者
肿瘤的靶向疗法和免疫疗法是两大类新型肿瘤治疗要领。在已往的20年中，针对肿瘤特异性分子改变的靶向研究让肿瘤治疗进入了精准时代。免疫疗法通过激活抗肿瘤免疫，抵达抗多种实体瘤的效果。PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂，使功效受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功效，从而实现通过自身免疫系统抵达抗癌作用。治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过差别途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体直接诱导细胞凋亡。研究职员发明ELANE可以选择性扫除癌细胞，对三阴乳腺癌、玄色素瘤以及肺癌等难治的癌症都具有杀伤效果，批注它可能成为一种“不限癌种”的立异免疫疗法。
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焦点手艺痛点：肿瘤免疫治疗引起免疫相关毒性
肿瘤免疫治疗的相关毒性主要分为免疫相关皮肤毒性、内渗透疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及有数的免疫相关毒性(神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性)等。免疫检查点抑制剂正逐渐普及，随着接受免疫治疗的病人越来越多，受毒副作用影响的病人的绝对数目就越多，研究职员需找到引发免疫相关毒性的缘故原由，并对患者举行个性化治理，以便更好地展望哪些患者更容易爆发毒副作用。

海内投资案例：
科望医药完成1.05亿美元C轮融资
2021年5月13日，专注于肿瘤免疫治疗的生物医药公司科望医药完成1.05亿美元C轮融资。所召募资金将用于扩展科望医药在全球研发的战略结构，包括推进研发管线中的全球立异性项目在美国开展临床试验研究。

科望医药建设于2017年，公司拥有三个研发手艺平台，包括新靶点发明平台ElpisourceTM，肿瘤免疫体外药效筛选平台ImmunoshineTM以及双抗设计平台AbLegoTM�；谡庖幌盗惺忠掌教ḿ叭蛳嘀�，公司有15条笼罩普遍的肿瘤免疫药物研发管线，其中重点结构于固有免疫和肿瘤微情形调控，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，以期开发出更有用的新一代肿瘤免疫治疗药物。现在，ES101、ES102、ES104 已在临床试验阶段，另外三个自主研发的全球立异产品也即将申报临床。

PAPER 02

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本篇为美国和澳大利亚的研究团队揭晓的Article文章。研究职员发明了一种对基因转录举行微调的新型检查点机制。在转录周期中，RNA聚合酶II（RNAPII）的表达受细胞周期卵白依赖激酶（CDKs）的严酷控制。转录起始后的暂停检查点主要受CDK9调控。他们发明，作为转录历程的一种至关主要的调理因子，整合因子卵白复合物的一个组分INTS6与PP2A磷酸酶相互作用，将它招募到转录位点，在那里抵消CDK9的活性，并阻止转录延伸。PP2A和CDK9协同事情，微调转录的激活和抑制之间的平衡。PP2A动态拮抗CDK9要害底物的磷酸化，包括DSIF和RNAPII-CTD。INTS6的缺失会对抗CDK9抑制介导的癌细胞殒命，镌汰CDK9磷酸化底物的爆发，并加速急性致癌转录反应。从药理学来看，PP2A激活协同CDK9抑制来杀死白血病细胞和实体瘤细胞，提高了肿瘤体内治疗的效益。这些数据批注，基因表达的微调依赖于整个转录周期中激酶和磷酸酶活性之间的平衡，为肿瘤治疗提供了新思绪。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.022）
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投资预期：CDK9抑制剂为抗肿瘤治疗的主要小分子药物之一
细胞周期卵白依赖性激酶（CDK），作为加入细胞周期调理的要害激酶，围绕该家族的抑制剂开发，已成为近年来肿瘤领域药物开发的主要分支。高选择性的周期卵白依赖的卵白激酶9（CDK9）抑制剂，在以CDK9为靶点的白血病和实体瘤治疗方面具有重大的潜力。多个以CDK9为靶点的抗肿瘤药物正处于临床试验阶段。PP2A激活与CDK9抑制协同杀死白血病细胞和实体瘤细胞，增强抗癌效果，为肿瘤治疗提供了新的解决计划。
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焦点手艺痛点：CDK9抑制剂的开发需提高选择性与特异性
目今，已获批上市的CDK抑制剂主要为CDK4/6抑制剂，其他亚型已有众多候选药物进入光临床开发。凭证MD安德森癌症中心研究员的一项研究报告显示，新一代细胞周期卵白依赖性卵白激酶2/9（CDK2/9）抑制剂成为祛除肺癌的一种新要领。但非选择性CDK9抑制剂会爆发一系列毒副作用和不良反应，提高CDK9抑制剂的选择性与特异性已然成为开发抗肿瘤药物的热门偏向。
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海内投资案例：
劲方医药完成数亿元B+轮融资
2021年1月27日，致力于原创型“全球新”药物开发的劲方医药宣布完成数亿元B+轮融资。本轮融资由北极光创投领投。据悉，该轮融资将用于加速公司现有产品的研发和临床试验历程，优化研发系统并平行开启工业化结构。劲方医药建设于2017年，以免疫治疗为焦点，专注于1类新药研究和开发，主要为立异性抗肿瘤药物。其中，公司首个自主研发的转化生长因子-β受体1（TGF-β R1）抑制剂即将进入II期临床试验，在肝癌、尿路上皮癌等实体瘤治疗领域临床应用远景辽阔；公司第二个在研新药细胞周期依赖性卵白激酶-9（CDK9）抑制剂也已获得中、美两国临床试验允许，将开启公司首个全球多中心临床研究。预计未来三到五年，在更多研发项目进入后期临床研究的同时，公司也将迈入工业化阶段。

二、CRISPR基因编辑手艺的潜在改良机制

PAPER 03

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本篇为麻省理工学院（MIT）McGovern大脑研究所讲席教授、美国人文与科学院院士冯国平教授领衔的研究团队揭晓的Article文章。他们在标准的CRISPR基因编辑工具中添加一种DNA修复卵白RAD51，并在自闭症相关基因Chd2上举行点突变测试，发明被准确编辑的胚胎在总体比例上坚持稳固，但其中两条染色体上都举行了所需基因编辑的比例显着提高，甚至可抵达100%。而在标准的CRISPR基因编辑工具中，两条染色体同时被编辑的征象十分有数。研究团队转而专注于研究RAD51在基因编辑中的作用，他们发明“同源间修复”（IHR）可以在胚胎细胞中更稳固地爆发，并且被RAD51增强。这意味着，随着越发深入地明确哪些因素让胚胎允许这种类型的DNA修复，就可以设计出更清静、更有用的基因疗法。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.035）
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投资预期：
基因编辑小鼠被普遍用于研究基因对小鼠功效的影响，也被用于构建种种疾病模子，模拟人类疾病的爆发生长历程以及响应药物的研发，是生物医学很是名贵的研究工具。现在常用ES细胞打靶手艺和CRISPR/Cas9手艺对小鼠基因组举行编辑。文章中提出的RAD51增强“同源间修复”，使纯合子的获得越发轻盈，使基因编辑越发清静有用。这项手艺在CRISPR基因编辑手艺的基础之上做出刷新，有希望加速建设动物疾病模子，并有可能使用“同源间修复”纠正致病突变。

焦点手艺痛点：通例的CRISPR/Cas9手艺难以直接获得纯合子
大大都的基因敲除小鼠只有获得纯合子才华视察到响应的表型，关于这些小鼠，通�？蒲兄霸毙枰庇秆『蠡竦么亢献�。若在改良基因编辑要领后，能直接获得纯合子用于后续研究，这种手艺将在模式生物基因编辑领域具有极强的竞争力。

海内投资案例：
启函生物完成6700万美元A++轮融资
启函生物是一家专注于将最新的基因编辑手艺用于异种器官移植的立异型生物科技公司，致力于解决全球供体器官欠缺的问题。现在，启函生物已建玉成新的国际一流水准的研发中心，并组建了一支在基因编辑和异种器官移植领域富有丰富履历的领军团队。

2021年3月29日，杭州启函生物科技有限公司（以下简称“启函生物”）完成6700万美元的 A++ 轮融资。本轮融资由战略投资方礼来亚洲基金（Lilly Asia Ventures）、经纬中国等加入，红杉资源、招银国际等老股东一连加持。本轮融资资金将主要用于推进启函生物在细胞治疗领域的IND研究和低免疫性项目以及生产。阻止现在，启函生物A轮累计融资金额已凌驾1亿美元。

赛业生物完成2.85亿元B轮融资
2020年2月26日，模式动物供应商“赛业生物”完成2.85亿人民币B轮融资，投资方为招商致远、广发乾和、广发信德和广华创投。赛业生物是模式动物生产的早期入局者，2006年建设于美国，其模式动物平台每年可构建基因敲除鼠、转基因鼠模子10000例以上，学术引用累计凌驾3500篇。赛业鼎力大举投入研发，引进高端人才，一直开发基因编辑新要领，大大富厚基因工程鼠资源库，通过引进和自研建设疾病模子鼠产品线以效劳于癌症、免疫、内渗透、心血管、神经及熏染病等偏向的药物研发和筛选。建设人源化抗体鼠、微生物无菌鼠和手术模子鼠的CRO效劳平台。

三、病原体新型免疫防御机制及新冠单抗盘货

PAPER 04

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本篇为来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Neal M. Alto团队的Article文章。Gasdermin B（GSDMB）属于一个执行炎症细胞殒命程序的成孔细胞溶素各人族。虽然遗传研究已将GSDMB多态性与哮喘、克罗恩病等人类疾病联系起来，但其在病原体免疫反应中的作用仍知之甚少，以及在细胞中形成溶孔的倾向也保存争议。文章报道了GSDMB和肠侵袭性福氏志贺菌渗透的IpaH7.8效应卵白之间动态的宿主-病原体冲突，即IpaH7.8可以泛素化GSDMB用于26S卵白酶体降解。这种毒力战略通过抑制GZMA介导的GSDMB活化来�；ぶ竞厥暇馐躈K细胞的杀伤。需要注重的是，与大大都焦孔素家族成员的典范功效差别，GSDMB欠亨过消融宿主细胞来抑制志贺氏菌。相反，它通过识别革兰氏阴性细菌膜上的磷脂而显示出直接的杀菌活性。因此，这些发明将GSDMB定位为细胞内杀菌的中央执行者，并展现了病原体对抗宿主防御系统的机制。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.022）
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投资预期：耐药性为抗熏染一浩劫题，亟需小分子抗菌药靶向杀菌
真菌及细菌熏染疾病严重威胁着人类康健，防御治疗这些疾病，恒久以来一直依赖数目有限的化学药物，导致病菌爆发耐药性，向新型抗菌药物的研发提出了迫切的要求。本期Cell提出肠侵袭性福氏志贺菌围绕GSDMB进化出对抗人体先天免疫系统的防御机制。若人类病原体确实进化出该机制来对抗先天免疫系统，那么GZMA/GSDMB信号轴的激活可能是决议人类疾病被多种细菌病原体熏染的要害因素。通过实验室设计、合成的小分子抑制剂能够与特定的分子团结并使其失活。与单克隆抗体差别，这种小分子很是小，它能够进入细胞，与细胞内的卵白团结。针对GSDMB开发小分子抗菌药，或许能抵达更好的抗菌效果。
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焦点手艺痛点：小分子抗菌药物研发迫切，立异靶点需求缺乏
现今社会对药物精准化研发提出了迫切要求，新的靶点需求已然成为全球药研生长的一个瓶颈。非抗生素的小分子抗菌药物有望杀死耐药的“超等细菌”和进化出对抗人体免疫防御系统的细菌。立异靶点的开发成为阻碍小分子抗菌药物的一浩劫点。

PAPER 05

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本篇为盘货预防和治疗COVID-19 的中和抗体疗法的深度综述，同时剖析了新近泛起的新冠病毒突变对中和抗体效果的影响。单克隆抗体（mAbs）已经彻底改变了人类多种疾病的治疗要领，包括在炎症条件下的抗肿瘤和自身免疫，并为熏染性疾病的治疗开发了新的要领。在已往的20年里，科学家已经开发出多种快速获取单克隆抗体的要领，包括从康复期病人或实验动物体内获取或体外文库合成，并已证实单克隆抗体可以有用对抗泛起的病原体。在已往的一年里，单克隆抗体用于治疗新型冠状病毒（COVID-19）熏染的普及水平抵达空前水平。新冠大盛行为单克隆抗体治疗其他熏染性疾病的生长铺平了蹊径。研究者对SARS-CoV-2-中和单克隆抗体举行概述，包括抗体的泉源、特异性、结构、抗病毒机制、抗循环变异，并总结了已获批或研发后期的单克隆抗体临床试验。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.005）

投资预期：新冠中和抗体备受瞩目，推动立异单抗药物生长
单克隆抗体又被称作“生物导弹”，能像导弹那样精准识别并摧毁致病抗原。迩来，科学界对单克隆抗体防治新冠病毒熏染的作用寄予厚望。甚至有专家以为，单克隆抗体疗法可能先于疫苗，在阻止新冠大盛行中施展主要作用，但使用单克隆抗体治疗新冠还面临本钱上的挑战。此前相关手艺已在疾病诊断、抗熏染与抗肿瘤等方面施展主要作用，新冠大盛行配景下，各领域立异单克隆抗体的生长受到越发普遍的关注。

焦点手艺痛点：单克隆抗体用于熏染性疾病的条件是降低生产本钱
现在单克隆抗体多用于肿瘤治疗，若要用于熏染性疾病，则对企业生产本钱的控制能力提出较高要求。针对单克隆抗体用于新冠治疗，全球疫苗免疫同盟首席执行官塞思·伯克利体现：“这种疗法的价钱不太可能在不久的未来降到在全球规模内可肩负得起的水平。”

海内投资案例：
迈威生物完成19.7亿元A轮融资，同年申报科创版IPO
迈威生物是一家设立于上海张江的立异型生物制药公司。公司拥有与国际接轨的高通量抗体药物发明平台、完整的药学研究系统和成熟的工艺开发能力，致力于治疗用单克隆抗体、长效重组卵白等大分子立异药的研发和制造，治疗领域笼罩肿瘤、自身免疫、抗熏染和眼科等。

2020年4月28日，迈威生物正式宣布完成19.7亿元A轮融资，由拾玉资源事投，助力迈威生物立异品种研发和工业化。公司现有处于差别研发阶段的品种30余个，治疗领域笼罩肿瘤、自身免疫、抗熏染和眼科疾病等，已有6个品种进入临床研究，其中3个品种处于III期临床。12月17日据科创板披露新闻迈威生物首次果真股票并在科创板申请上市已询问，拟召募29.8亿元资金。
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四、其他文献摘要赏析

PAPER 06

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本篇报道了斯坦福大学的研究团队发明的一种逾越教科书范式的全新生物分子。这种新型生物分子被称为glycoRNA，它是核糖核酸(RNA)的一条小丝带，上面悬挂着糖分子，称为聚糖glycans。聚糖修饰脂质和卵白质，这些糖脂和糖卵白无处不在地泛起在动物、植物和微生物细胞中，对生命的主要历程做出了普遍的孝顺。研究者挑战了这种看法，他们发明哺乳动物使用RNA作为糖基化的第三种支架。这些“glycoRNAs”普遍保存于多种细胞类型、多种哺乳动物、体外作育细胞内。对活细胞的剖析批注，大大都的糖化核糖核酸保存于细胞外貌和细胞外貌，可与抗dsRNA抗体和Siglec受体家族成员相互作用。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.023）
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PAPER 07

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本篇报道了维也纳奥地利科学院的研究团队使用人类多醒目细胞乐成作育出的全球首个体外自组织心脏类器官模子。该实体模子可自觉爆发内腔，自力颤抖，不必支持架适用。另外，这类心脏类器官在负伤后能够自力勉励心脏成化学纤维细胞转移修补损害。依赖类器官，各人能够深条理视察掌握器官的生长发育全历程，掌握病症的爆发缘故。另外，类器官在器官移植和药物筛选上也极具市场远景。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.034）
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PAPER 08

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本篇为哥伦比亚生物医学工程副教授Joshua Jacobs与加州大学洛杉矶分校神经外科教授Itzhak Fried团队相助揭晓的Article文章。他们首次在人体大脑中证实晰相移的保存，并且发明人体相移不但可以像动物一样确定顺序位置，并且还可以毗连特定目的的笼统历程。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.017）

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