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医疗投融资市场速览：科创板受理加速举行中，外洋资源一连下注心理康健赛道 | Vol.06

2021年7月16日

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Cell专栏 | 暗抗原赛道远景可期，为定制化癌症疫苗开发新思绪【期刊号：2021年第184卷第14期】

2021年7月22日

Cell专栏 | 突破古板，AI新算法赋能单细胞多组学剖析平台【期刊号：2021年第184卷第13期】

翻译 |?三金
责编 |?YYY?风动子

导读

本期Cell揭晓1篇Review、12篇Articles和3篇Resource，主要聚焦单细胞多组学整合剖析、人类早期发育的免疫启动、全球都会微生物基因组图谱和帕金森新锐靶点-LRRK2。单细胞多组学剖析将是单细胞测序手艺下一个生长偏向。同时，LRRK2靶点的开发有望实现帕金森药物零的突破。除此之外，关于新冠病毒的研究和疫苗的开发仍在本期占有主要位置。
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一、单细胞多组学整合剖析

PAPER 01

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本篇来自纽约大学与纽约基因组中心的Rahul Satija和纽约基因组中心立异实验室Peter Smibert的团结团队揭晓的Resource 文章。单细胞多组学整合剖析作为单细胞基因组学的前沿偏向，致力于开发通过多组学数据界说细胞状态的盘算要领。作者引入了“加权最近邻” (WNN) 剖析框架，整合单个细胞内丈量的多组学数据，以此获得关于细胞状态的团结界说。使用CITE-seq手艺和优化的228个抗体组合对21.1万小我私家体PBMC举行了单细胞多组学测序，使用WNN剖析要领构建了一小我私家体PBMC多组学参考图谱 (human PBMC multimodal reference atlas)。这种剖析要领极大地提高了对淋巴细胞状态的区分能力，能够识别和验证以前未报道的淋巴细胞亚群。别的，作者展示了怎样使用这一参考图谱来剖析新的数据集，并诠释了冠状病毒疫苗接种与其免疫反应的相关性。这种要领代表了一种逾越转录组的普适战略来剖析单细胞多组学数据集。随着单细胞转录组测序手艺日臻成熟，在剖析人体免疫细胞的多样性方面施展着至关主要的作用，而单细胞多组学手艺的生长将为单细胞剖析提供新的思绪。本文提供新的单细胞多组学数据整合剖析要领，为界说细胞类型的研究提供了主要工具。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.048）
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投资预期：单细胞多组学剖析缩短基础研究与临床转化之间距离，未来生长禁止小觑
Nature Methods将单细胞多组学剖析选为了“Method of the Year 2019”。多维度多组学的单细胞检测手艺相比古板单细胞测序，通过提高细胞状态的区分能力来进一步界说细胞类型，更深入地挖掘细胞功效和临床特征之间的关系。该手艺资助缩短基础研究与临床转化之间距离，具有辽阔的应用远景，未来生长禁止小觑。
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焦点手艺痛点：基因组笼罩度低以及多组学整合盘算要领不完善是单细胞多组学剖析的难点
现在，高通量单细胞多组学剖析普遍面临基因组笼罩度较低的问题，并且缺乏能够同时检测组卵白修饰、RNA表达量、转录组以及卵白组的手艺，解决这些问题需要进一步的要领优化以及新手艺开发。
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海内投资案例：2021年5月，百奥智汇（Analytical BioSciences）顺遂完成A4轮融资
2021年5月，百奥智汇（Analytical BioSciences）宣布顺遂完成A4轮融资。由红杉资笔菩国基金、IDG资源、松禾资源、春华创投加入了本轮融资。百奥智汇建设于2018年12月，致力将单细胞机理研究平台和生物信息学大数据/AI平台充分应用于癌症等重大人类疾病的治疗和诊断，通过已建设的并高速一连完善的人类疾病的单细胞精准图谱，发明新的治疗和诊断靶标、爆发突破性的治疗药物。百奥智汇自主开发了多种快速、高效的单细胞组学剖析要领，其自主开发的算法流程与通例流程相比，极洪流平地缩短了剖析单细胞转录样本所需要的时间，同时其SciBet?快速细胞分类算法也是业界领先的单细胞分类器。

二、人类早期发育历程中微生物袒露引发胎儿免疫启动

PAPER 02

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本篇来自于新加坡科技研究局等单位的研究职员揭晓的Article文章。人类胎儿免疫系统在妊娠期早期最先发育，然而，导致胎儿免疫启动的因素仍然难以捉摸。作者探索了子宫内微生物的潜在袒露对胎儿影象性T细胞活化的影响。通过使用16S rRNA 测序剖析胎儿器官中的微生物，并在妊娠中期的胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到含量低的相似微生物信号。同时在胎儿组织中判断了几种活的细菌菌株，包括葡萄球菌和乳杆菌，它们在胚胎肠系膜淋投合中诱导影象性T细胞的体外活化，支持微生物袒露在胎儿免疫启动中的作用。最后，研究团队使用扫描电子显微镜（SEM）和RNA原位杂交 (RNA-ISH)，在第 14 周胎儿肠腔内视察到细菌样结构和真细菌 RNA 的离散定位，证实晰在妊娠中期胎儿肠腔内细菌的直接保存。这些发明批注，在妊娠中期，细菌的直接空间定位在发育中的胎儿肠腔内。这对明确人类发育和在出生前建设一个多样化的免疫系统具有主要意义。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.039）
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投资预期：COVID-19大盛行，加速流式赛道国产替换
该文章使用质谱流式要领建设了胎儿免疫系统和差别器官微生物的相关性。CyTOF为流式荧光检测新手艺。2018年（含）以来，包括红杉、斯道、北极光等TOP VC先后涌入流式赛道纷纷结构，国产流式领域的厂家如雨后春笋般涌现。新冠疫情爆发的2020年，无疑加速了流式领域的生长。但现在海内流式细胞仪厂商还集中在中低端，亟需“瞻仰星空”的厥后者在资源的鼎力大举支持下快速填补海内仪器厂商的空缺。

海内投资案例：2021年6月，宸安生物完成股权融资
宸安生物建设于 2016 年，专注于单细胞水平的精准诊断手艺研发和临床应用。宸安生物已经研发出海内首台质谱流式装备，能够提供包括硬件、配套试剂盒以及高维数据可视化剖析套件在内的一体化完整解决计划。现在，公司的质谱流式手艺已经应用于肿瘤免疫、熏染免疫、自身免疫、神经炎症、T 细胞抗原发明等领域。
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三、全球都会微生物宏基因组图谱和对抗生素的耐药

PAPER 03

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本篇来自于威尔康奈尔医学院Christopher Mason教授揭晓的Article文章。作者展示了一个来自60个都会公共交通系统的4728个全球宏基因组样本集。这是全球第一个系统的都会微生物生态系统目录。该地图集提供了微生物菌株注释、地理漫衍、功效特征、抗微生物耐药性(AMR)标记和遗传因素，包括10928种病毒、1302种细菌、2种古细菌和838532种参考数据库中未发明的CRISPR序列。判断了4246种已知的都会微生物，并在97%的样品中发明了31种与人类共生生物差别的物种。作者发明差别都会的AMR基因在类型和漫衍密度上差别很大。受天气和地理差别的驱动，都会显示出差别的微生物分类特征。这些效果组成了一个能够发明新型生物体和基因的高区分率的全球宏基因组图谱，在公共卫生和法医领域有重大应用价值。这项新研究对检测已知和未知的微生物熏染暴发，以及研究差别都会情形中耐抗生素微生物的盛行情形具有主要意义，它尚有助于获得微生物生命进化的新发明。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.002）
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投资预期：在熏染学科、呼吸病领域，宏基因组测序转向临床诊断应用，行业生长走上快车道
宏基因组测序，是对患者样本中微生物和宿主遗传物质（DNA和RNA）的周全剖析。现在它正迅速从科学研究转向临床诊断应用，尤其善于判别有数、新发、难以检测和混淆熏染的病原体。2019年底，我国学者就是借助mNGS手艺，仅仅数天时间就确认新冠肺炎是由一种新的冠状病毒引起的呼吸道熏染性疾病，而2003年确认SARS的病原时，我们用了5个月的时间。现在，在诊断不明缘故原由的熏染性疾病方面，mNGS手艺体现突出，在药物敏感性展望中具有重大潜力，成为优化治疗计划和抗菌药物治理的主要辅助检测工具。由此，许多医生以为mNGS是解决临床熏染难题的新利器，促使mNGS的临床应用走上了快速生长之路。
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焦点手艺痛点：mNGS临床实验室通例应用以及要领合规仍保存重大挑战
现阶段临床实验室通例应用mNGS仍保存一些挑战，受限于检测原理和本钱，其检测信噪比低、检测有用数据少，导致了检测迅速度和特异性受限、检测本钱高昂、以及无法普及应用等问题。同时要领学验证、质量控制、标准化和报告解读等层面也需要深入优化。2021年5月《Nat Methods》也提出精准的微生物判断和品貌盘算关于宏基因组学剖析至关主要。由于宏基因组分类工具纷歧，其标准化研究仍然面临重大难题。
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海内投资案例：
茵康莱正妄想A轮融资，预计融资数万万元人民币
茵康莱建设于2015年1月，由山河博士领衔的专家团队建设，中国科学院曾加入投资。公司拥有独创的知识产权和手艺能力，是一家基于高通量基因检测与大数据剖析手艺举行临床分子诊断产品研发销售与手艺效劳的医学磨练高科技公司。公司拥有全球独创的全谱病原微生物检测平台MicrobDx^?，为熏染疾病的诊疗带来全新的病原微生物临床检测计划。现在，公司主要营业领域包括：熏染疾病诊断、妇产及生育康健、肿瘤个体化治疗及其他疾病的个体化用药指导等。

四、帕金森新锐靶点—全长人LRRK2的结构剖析

PAPER 04

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富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的突变体通常与家族性和散发性帕金森病(PD)的发病机制有关。LRRK2调控膜状细胞器和微管外貌形成纤维丝结构的要害细胞历程。然而LRRK2的这些生物学作用背后的分子基础仍然是谜。在这里，作者确定了全长人类LRRK2的高区分率结构，展现了其架构和要害结构域间支架元件，用于合理化致病突变。LRRK2的激酶结构域在非活性状态下被捕获，这种构象也最常见于PD相关突变体LRRK2G2019S。这种构象为别构抑制剂的结构设计提供了框架。作者进一步确定了COR介导的LRRK2二聚体和点突变在细胞中的结构，对LRRK2的心理和病理研究具有一定借鉴意义，并为未来帕金森病的干预治疗提供了理论基础。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.004）
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投资预期：帕金森治疗新锐LRRK2小分子激酶抑制剂引关注
帕金森病作为一种神经退行性疾病，现在尚无治愈要领。LRRK2突变是帕金森病最常见的遗传危险因素之一，基因编码一种名为Dardarin的卵白，该卵白会影响溶酶体的运作，而溶酶体通常被以为是细胞的垃圾处置惩罚器，突变会阻碍溶酶体功效，并可能导致神经退化。
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焦点手艺痛点：帕金森药物开发面临的两大挑战—病因不明和药物难于穿越血脑屏障
由于明确的病因至今没有定论，帕金森药物只针对“症状”，难以根治。另外，中枢神经系统疾病药物的开发常受限于血脑屏障，入脑药物的开发是帕金森药物研举事以规避的手艺困局。
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外洋投资案例：
2020年8月，渤健公司向Denali支付5.6亿美元的前期付款，配合开发和推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151
2020年8月6日，渤健公司和Denali Therapeutics告竣一项协议，配合开发和推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151，用于治疗帕金森病。Denali的I/Ib期数据支持DNL151是潜在的first in class口服疗法，可能减慢帕金森病的疾病希望。渤健将向Denali支付5.6亿美元的前期付款，并对Denali举行4.65亿美元的股权投资。

五、其他文章摘要赏析

PAPER 05

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本篇来自丹麦哥本哈根大学和南丹麦大学的Zachary Gerhart-Hines研究小组揭晓的Article文章。产热脂肪细胞在治疗上消耗能量，这种能力通常是由β-肾上腺素能G卵白偶联受体(GPCRs)的配体依赖性激活冷诱导爆发。在这里，作者通过组成型活性受体GPR3展现了GPCR介导的脂肪产热的另一种模式。实验批注，GPR3的N最后付与内在的信号活性，导致在没有外源配体的情形下一连的Gs偶联和cAMP爆发。因此，Gpr3的转录诱导代表了与通例Gprs配体团结平行的调理作用。仅增添产热脂肪细胞中Gpr3的表达就足以增进能量和反活性代谢酶爆发。Gpr3转录受到脂肪剖析信号的冷刺激，膳食脂肪增强Gpr3依赖的产热作用，以增强对热量过剩的反应。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.037）
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PAPER 06

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本篇文章为清华大学，上�？萍即笱У榷嗟ノ幌嘀�，饶子和，娄智勇及Gao Yan配合通讯在Cell 在线揭晓的Article文章。mRNA的加帽和校对在新型冠状病毒复制和转录中起着主要作用。在这里，我们展示了新型冠状病毒复制-转录复合物(RTC)的冷冻-电镜结构，其形式被判断为Cap(0)-RTC，其偶联了由nsp12 NiRAN、nsp9组成的共转录关闭复合物(CCC)，双功效nsp14具有N端外核糖核酸酶(ExoN)和C端N7-甲基转移酶(N7-MTase)，并且nsp10的nsp14辅因子。Nsp9和nsp12 NiRAN将nsp10/nsp14招募到Cap(0)-RTC中，形成N7-CCC，在前mRNA的最后爆发Cap(0)(7MeGppA)。冷冻电镜视察到的Cap(0)-RTC的二聚体形式批注nsp14外显子的反式回溯机制有助于与聚合酶nsp12协同校对核糖核酸。这些效果为明确新型冠状病毒mRNA的共转录修饰提供了却构基础。
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.033）

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