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行研 | 单细胞测序—氪金党的神器，平民玩家的未来

2022年7月26日

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介凡社?密约 | 攻守兼备，消耗医疗投资时机

2022年8月7日

行研 | 基因编辑——人类主宰自己运气的曙光

前言

药物的研发史，就是人类对生命体研究史的直观反响。随着人类对细菌、受体、卵白、RNA及DNA的相识愈加深入，药物的生长也从抗菌药、受体拮抗剂、靶向卵白药逐步生长到细胞与基因治疗。随着越来越多的底层基因编辑工具的开发，对DNA和RNA直接修改的基因编辑疗法已成为攻克难治疾病的利器。

人体是高度程序化的

我们越发地发明人体，犹如电脑程序，是高度程序化的生物。从受精卵最先，初始程序就已经设定完成。分解，发育朝着不可逆的偏向，凭证既定程序举行。
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人体这台电脑的初始程序中有些就保存bug，而外界情形带来的影响，以及程序日积月累的运营，难免又爆发了许多新的bug。这也就是人类疾病的泉源，我们现在还没有步伐重启程序，但我们已经在实验去修复程序性bug。

人体天书，从读到写

从1953年沃森和克里克发明DNA双螺旋结构最先，分子生物学向导生命科学研究突飞猛进，我们对生命的熟悉抵达了一个亘古未有的高度：
A、T、G、C四个碱基，A-T和G-C相互成对；
3,160,000,000对碱基对；
随机每三个碱基组成一个密码子；
外显子部分翻译表达，形成了每个个体。
近50年后的2000年，人体天书（人类基因组草图）绘制完成，人类已经可以自主“阅读”天书。
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读是第一步，改写是下一个目的。
可能超乎所有人的预期，也才又仅仅过了十几年，2013年张锋首次将CRISPR-Cas9基因编辑手艺刷新并应用于哺乳动物和人类细胞，我们找到了“改写”天书的要害钥匙。
凭证达尔文进化论，经由亿万年的演变自然界才创立了人类，而人类在短短的70年的时间里掌握了自身密码，并最先要主宰人类自己的运气。

人类治疗疾病的前路在那里？

1958年中心规则由DNA之父Crick提出，是指遗传信息从DNA转达给RNA，再从RNA转达给卵白质，即完成遗传信息的转录和翻译的历程，卵白质反过来协助这两项流程，并协助DNA自我复制。
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纵观人类药物研发史，靶向卵白质药物占有了极为主要的职位，由于人体的种种功效都是由卵白质实现的，能与卵白质形成“钥匙与锁”关系的小分子药物是药物研发的主流偏向，随后基于抗原识别卵白的抗体药物也蓬勃生长。
随着2000年人类基因组测序所有完成，越来越多变异与受损的基因被发明并作为药物研发的靶点。药物研发正沿着与中心规则相反的偏向，针对遗传信息转达的上游，从基因层面直接修复矫正致病基因，以期在治根治本的本源上解决疾病问题�；虮嗉僮靼ǘ阅康幕蚓傩猩境⑻婊弧⒉迦氲炔僮�，适用于差别的基因问题。
基因编辑药物具有奇异的优势：
（1）药效长。一次管终生，在泉源上debug。
（2）治愈性高。现在的基因编辑工具已经具有很高的编辑效率。
（3）靶向能力强。DNA或RNA序列具有逐一配对特征。
（4）设计容易。只需设计gRNA序列来找到匹配位点。
（5）有用笼罩古板不可成药或难成药靶点。不管卵白三维结构怎样重大，序列是相对简朴的。
现在，人类基因编码的功效性卵白超2万个，而现有手艺可靶向成药的仅3000个左右，余下80%的卵白靶点有望通过基因编辑治疗，潜在应用空间重大。

基因编辑的种类

基因编辑手艺主要包括ZFN手艺、TALEN手艺、CRISPR/Cas手艺及RNA编辑调控手艺。
ZFNs是第一代基因编辑手艺，优势为基因修复方法多样、精准替换基因、对基因表达强度影响较小，ZFNs劣势为设计与筛选历程重大、“可编辑性”较低、保存脱靶危害和细胞毒性及治疗本钱高，且已被Sangamo专利封闭而无规则�；τ�。TALENs结构类似于ZFNs，较ZFNs毒性低且构建容易，它成为ZFNs的替换物迅速泛起，是首个真正意义上的基因可编辑工具，但劣势是TALENs在尺寸上比ZFNs大，并且有更多重复序列，以是其编码基因在大肠杆菌中组装越发难题。
CRISPR/Cas手艺是2012年泛起的最新的基因编辑手艺，被Nature杂志列为2013年年度十大科技希望之一，其为轻量级的基因编辑系统，可对基因举行定点的准确编辑。
CRISPR最初在大肠杆菌中发明，CRISPR/Cas9加入了细菌通过诱导RNA指导的DNA切割对入侵的外源DNA举行顺应性免疫防御。CRISPR/Cas9系统由两个部分组成，一个单链指导RNA（sgRNA）和一个Cas9核酸内切酶。sgRNA通常包括一个奇异的20碱基对（bp）序列，用于以序列特异性方法增补目的DNA位点，之后必需有一个短的上游DNA序列，该序列关于与所用Cas9卵白的兼容性至关主要，该序列被称为“NGG”或“NAG”的“原距离相邻基序”（PAM）。sgRNA通过Watson-Crick碱基配对与靶序列团结，Cas9准确切割DNA以天生DSB。在DSB之后，DNA-DSB修复机制启动基因组修复。使用CRISPR/Cas9系统，通过NHEJ或高保真HDR途径，可以举行有针对性的基因组修改，包括引入小插入和删除（INDEL）。
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图片泉源：CRISPR/Cas?Based Modifications for Therapeutic Applications: A Review

核酸酶Cas9在所有情形下都是相同的，并且可以通过改变sgRNA序列来利便地举行设计以识别新位点，sgRNA序列通过Watson-Crick碱基配对与靶位点匹配。别的，CRISPR/Cas的另一个优点是，它具有同时举行多个位点编辑的潜力，与其他基因编辑手艺相比，CRISPR/Cas更容易、更高效、本钱更低、更可扩展。CRISPR/Cas现在是生物学研究中不可或缺的工具。
今年2月，美国专利商标局(USPTO)通过抵触审查程序(PatentInterference No. 106,115)对一连数年的CRISPR-Cas9发明专利纷争做出了关于优先权(priority)的决议，来自博德研究所的华裔科学家张锋团队拥有在真核细胞中使用CRISPR-Cas9系统的专利。虽然这并不代表张锋团队与诺贝尔奖得主Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna团队之间的专利纷争就此终结。但这场旷日长期的拉锯也让人们看到了基因编辑工具底层专利背后蕴藏的重大商业价值。
现在，围绕CRISPR-Cas手艺的专利更多为西欧国家所掌握�；】蒲械耐黄坪偷撞阕ɡ氖谌ê褪笛樵虺晌夜虮嗉突蛄品üひ瞪さ囊�。拥有自力知识产权的基因编辑手艺，围绕Cas12，Cas13家族的专利申请，将为我国未来基因编辑手艺产品落地和商业化推广提供更多选择和包管。
DNA编辑是对遗传信息永世的改变，因此DNA编辑必需既清静又有用地举行。RNA编辑调控手艺提供了修复突变的新要领，正逐渐成为基因编辑手艺主要的组成部分，已经有一些已证实的很是优异的RNA编辑调控手艺，如Swift^TM、Leaper^TM?RNA编辑手艺等。

CRISPR/Cas系统的重大应用远景

1 遗传性血液病
1.1 镰状细胞性血虚
镰状细胞�。⊿CD）是一种遗传性常染色体隐性疾病，现在没有明确的治疗要领，唯一可用于治疗镰状细胞病的要领是骨髓移植，只有两种药物（羟基脲和L-谷氨酰胺）可以减缓疾病的严重性。使用CRISPR-Cas9治疗镰状细胞病有两种要领，划分是：a、修复血红卵白S的基因以形成标准型。b、用血红卵白F替换血红卵白S。

1.2 地中海血虚
β-地中海血虚是由于HBB基因爆发突变，导致β-珠卵白形成镌汰（+β）或不保存（β0），以及血红卵白的α-和β-样珠卵白链之间的不平衡，导致红细胞天生效率低下。β-地中海血虚类似于镰状细胞病，是一种遗传性常染色体隐性血液病。使用CRISPR/Cas9基因编辑手艺重新激活胎儿血红卵白形成的治疗要领，现在正在举行治疗β-地中海血虚的临床试验。

2 遗传性肺部疾病
囊性纤维化和遗传性外貌活性卵白（SP）综合征是一种先天性遗传性肺部疾病。这种单基因肺部疾病是由SP基因突变引起的，会导致呼吸衰竭和殒命。使用CRISPR/Cas9元件以通过非同源最后毗连（NHEJ）灭活突变SFTPCI73T表达。在SFTPCI73T突变小鼠模子中，已经使肺部发育和预期寿命提高了22.8%。

3 亨廷顿病
亨廷顿病是由于HTT基因中的多聚谷氨酰胺重复。CRISPR疗法的应用可导致HTT群集物的乐成消耗，并镌汰或削弱早期神经病理学。进一步深入研究发明，基于非等位基因特异性CRISPR的基因编辑有可能有用解决大脑中的继发性神经元毒性。使用相同的手艺，其他此类神经退行性疾病也可以治愈。

4 杜氏肌营养不良（DMD）
DMD是一种有数且重大的性连锁疾病。大大都DMD患者体现为肌肉变性，伴有严重的肌肉无力、种种心脏或呼吸系统并发症，最终导致早期殒命。DMD是由肌营养不良卵白基因突变引起的，突变的外显子23有提前终止密码子，通过基因编辑定点删除这个外显子，实现外显子跳跃，从而使得提前终止密码子无法施展提前终止的作用，使得肌营养不良卵白得以表达，从而恢复卵白的功效。

5 癌症
除了针对遗传性疾病，CRISPR针对癌症也有重大的潜力，其基础是修饰T细胞——能够杀死癌症的免疫细胞。事情方法如下：首先，通过遗传要领将提供T细胞的合成基因掺入，然后将CRISPR应用于去除以下三个基因：两个基因阻碍NY-ESO-1受体，另一个基因降低细胞的癌症杀伤能力。第三，最终产品被标记为NYCE T细胞，大宗生长。最后是将上述物质注入患者体内。

6 青光眼
针对大病种疾病青光眼，现在没有治本的疗法，从机理上来说，眼压高一是天生了许多房水，二是管路梗塞了，房水排不出去。CRISPR手艺通过递送一个RNA调控方法，使控制房水天生的要害基因下调，继而抑制房水的生产，抵达降低眼压，治疗青光眼的目的。

7 HIV
针对病毒熏染疾病，可以使用CRISPR-Cas9基因编辑系统，对B细胞的基因组举行刷新，在免疫球卵白基因位点引入一段基因，这段基因可以编码针对HIV的抗体模板；同时，以刷新过的两种AAV为载体，划分搭载编码抗体的基因和编码CRISPR系统，将它们送入细胞。实现了在体内设计B细胞，并使这些细胞制造出所需的抗体。

基因编辑赛道公司怎样构建竞争力

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我们以为应该从底层手艺、管线开发以及商业化三个维度来综合构建企业的竞争力。
（1）底层手艺。众所周知的故事是外洋由于Crispr/cas9系统在真核细胞中的应用专利争得不可开交。作为第一款Crispr真核细胞编辑工具，Crispr/cas9拥有很大的�；す婺�，现在在cas9上面的优化很难突破专利。虽然，作为外洋已经应用相对成熟的工具，关于海内公司举行产品手艺验证，临床探索有起劲的作用，但从中久远生长来看，发明拥有具有自主知识产权的编辑工具能够包管企业手艺的自由实验，在商业化取得自动权，因此，底层手艺是权衡基因编辑赛道竞争力的要害要素。
（2）管线开发。管线开发在除最主要的疗效因素外从两方面考量，一是速率，二是延伸。天下功夫唯快不破，特殊关于一次治疗管终生的基因编辑疗法来说，获得产品开发的领先位置，关于获取病人提高市场占有率具有很主要的影响。关于新管线的开发，应当只管选取差别化管线举行结构，同时，基因编辑正逐步从有数病为主要顺应症向以常见病顺应症生长，大病种已成为基因编辑疗法酿成通例疗法的必经之路。
（3）商业化。现在基因编辑药物最大的商业化挑战是其一次性治疗用度较高，一些企业妄想通太逾期支付来降低患者的一次性支出，一些则妄想通过跟商保公司举行相助将疾病加入商保规模，一些则妄想通过解决重大社会问题与政府、商保公司团结推出低价惠民保，我们这些都是有益的实验，将很洪流平上解决患者支付难问题。

海内基因编辑代表厂商

博雅辑因

博雅辑因建设于2015年，是一家专注基因编辑手艺转化、处于临床阶段的生物医药企业，致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的立异疗法。公司建设了拥有自主知识产权的基因编辑、生物信息、高通量基因组编辑筛选三大科学卓越中心，和包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台、靶向疗法高通量基因组编辑筛选平台在内的四大治疗平台。β-地中海血虚管线已进入I期临床。

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邦耀生物

邦耀生物建设于2013年，致力于使用CRISPR/Cas9基因编辑手艺来举行肿瘤和遗传疾病治疗的相关研究，并转化成为临床治疗计划，现已爆发了一系列相关效果和专利，多个项目进入IND申报阶段。其中基因编辑治疗β-地中海血虚症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果。邦耀生物已搭建基因编辑手艺立异平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的手艺平台。

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瑞风生物

瑞风生物建设于2019年，是中国领先的基因药物立异企业，以基因编辑手艺为焦点驱动，致力于刷新性药物的降生。瑞风生物是国际上最早应用基因编辑探索遗传疾病治疗的顶尖团队，并一连在血液科、眼科等疾病偏向积累了开创性效果，在包括基因编辑工具立异、成药战略发明、新型动物模子构建、多条理药效和清静性评估等层面具备了高水平的手艺积累，拥有体内和体外两大立异药物偏向。现在在遗传病、重大疾病和肿瘤领域等皆有管线结构，其中β-地中海血虚基因编辑疗法已经取得全球领先水平的临床疗效。

结语

基因编辑药物作为直接针对DNA和RNA的工具，有着根天性解决疾病问题的能力。随着基因层面基础研究事情的一直希望，我们可以在基因层面上找到更多疾病的爆发气制及对应的治疗靶点，随着越来越多的临床的开展及数据的陆续果真，我们可以更好的评估基因编辑药物的恒久疗效，我们信托，基因编辑药物未来一定会成为一种常见疗法，就现在天的小分子药及抗体药物。

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