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Cell专栏 | 肠道菌群或为人体“微生物指纹”——宏基因组解读生命神秘【期刊号：2021年第185卷第9期】

2021年5月26日

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行研 | 晴空一片星光现，国产荧光内窥镜厂商怎样突出重围？

2021年6月2日

行研 | 医用脑机接口开发与日俱进，数百万癫痫患者治疗柳暗花明

1. 中国脑妄想重启，脑疾病研究迎来黄金十年

在远离公共视野5年之后，中国脑科学妄想重新回到了镁光灯前。这项提交于2015年的重大项目计划，于今年1月19日最先面向社会果真征求意见。这也就意味着，我国脑科学研究，将进入一个实质化的政策培植的阶段。

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图一：中国脑妄想框架 —— 一体两翼
美国奥巴马政府于2013年提出了Brian Initiative妄想，是全球规模内首个国家层面勉励和支持生长的重大科研项目。以后，欧盟、日本、澳大利亚等纷纷推出自己的脑妄想。比照来看，美国着重于对脑功效举行认知与解构，而欧盟脑妄想则强调对类脑盘算的研究。
中国脑妄想是全球脑科学研究的主要增补，海量患者数据库将为脑疾病领域的科研与商业化提供焦点支持。今年5月，第七次天下生齿普查显示我国总生齿突破14亿，65岁以上群体占比达13.5%，较十年前上涨4.6%，据不完全统计，我国几大功效性神经疾病患者群体总数已突破5,000万。别的，在2019年以后，虽然医疗行业迎来掘金热潮，但脑科学赛道民间资源关注焦点仍集中于“类脑科学”与急性脑血管治疗，慢性疾病领域保存重大未知足的临床需求。鉴于此，中科院上海神经研究所所长蒲慕明院士指出，我国脑妄想将重点关注脑功效障碍与神经衰退性疾病，起劲挖掘早期生物标记。由于此类药物开发历程中通常面临靶向性难题，引入微创器械举行早期干预来实现缓解或部分阻止疾病爆发将成为短期内的最优选计划。
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图二：我国部分脑疾病领域主要厂商一览

2.?癫痫微创器械市场空间明确，神经调控手艺有望增强渗透

凭证LivaNova公司统计，现在我国癫痫患者已近1,000万，每年坚持30-40万新发患者的稳固增添。该疾病治疗率整体偏低，与患者就诊意识空缺，认知不明确息息相关，在偏远封建迷信集中地区更是普遍被冠以“鬼上身”症状。癫痫患者为社会增添了极高的卫生保健、教育及失业津贴本钱，由于其患病率在各个年岁段差别并不显着，现在医学攻坚重点也集中于早期针对儿童和成人的干预治疗。

癫痫的诊疗遵照“药物-手术（开颅/神经调控）”的流程，抗癫痫药物（Antiepileptic Drugs, AEDs）是其一线治疗计划。其中丙戊酸、左乙拉西坦顺应症较普遍。别的，左乙拉西坦相对副作用最小，而其余药物均可见差别比例的严重不良反应，其中卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪的副作用较显着。现在，AEDs治疗的误差主要包括：1）药效受到诸如血脑屏障在内的多重阻碍；2）对功效区爆发副作用，引发认知损伤、情绪消沉等征象；3）患者逐步爆发耐药。虽然多款AEDs联用已成为趋势，但仍需进一步解决不良PK相互作用，毒性与剂量控制以及特异质反应及恒久不良反应等问题。现在，我国已有凌驾30%癫痫患者属耐药性癫痫（Drug-Resistant Epilepsy, DRE），无法通过药物治疗，其症状爆发频仍且一连，严重影响生涯质量，亟待外科治疗。
从发病机理上来看，周全性癫痫的患病率最高，其次是局灶性癫痫和无法分类的癫痫爆发。古板的开颅手术更多针对单个局灶点病变，一旦病灶点位于功效区，或泛起多个局灶点病变，切除手术治疗将会对大脑爆发诸多不可逆副作用。而神经调控手艺主要依赖电刺激的方法治疗癫痫：刺激器可直接发射电刺激改变癫痫样放电区域的神经电运动，或通过刺激与癫痫相关的神经网络中主要节点，藉由神经网络扩大传扶引起对应区域点的电运动，相较手术对大脑的侵入性降低，关于无法行开颅/放疗手术的患者是重大利好。

3. 侵入式设计成为神经刺激首选，闭环自顺应模式将成为主流

市场上现有绝大大都的神经刺激器使用开环刺激的方法，即确定刺激强度与刺激距离，接纳牢靠频率的方法发射电脉冲。而与开环刺激差别，闭环/反应性刺激能够通过实时检测，对异常脑电运动予以实时反响，在清静性与有用性两件焦点指标上均实现突破。
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图三：开环（左）与闭环（右）模式比照

图四：种种侵入式神经刺激器比照

3.1?迷走神经刺激器（Vagus Nerve Stimulation， VNS）

1997年，Cyberonics（LivaNova前身）研爆发产的VNS被FDA批准用于12岁以上DRE患者的辅助治疗临床治疗，是最早商业化的神经刺激器。VNS接纳开环刺激设计，无需精准定位癫痫灶，针对单点局灶、多点局灶、周全性以及无法定位病灶的癫痫均有用。其植入左锁骨下的脉冲爆发器发出电刺激后，经皮下导线转达至迷走神经处电极，通过迷走神经转达至下丘脑、杏仁核、背侧中缝核及丘脑等部位。现在迷走神经控制癫痫爆发的机制仍处于研究中，可能假设包括影响相连脑结构放电、降低兴奋性物质释放以及免疫作用等相关。别的，也有研究发明心率转变或可成为展望癫痫爆发的Biomarker�；诖�，2017年LivaNova研发的第二代VNS刺激器SenTiva系统获FDA批准，针对4岁以上DRE患者，为首款包括检测和响应功效的“类闭环”VNS装备。
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图五：VNS植入示意
一项2010年揭晓的针对VNS既往临床试验的荟萃剖析纳入了74个有用临床研究（n=3,321），其中共有15个临床试验提供I、II、III类证据，随访时间在3个月-6年内，其余均为回首性研究。统计效果批注，有近50%的患者使用VNS后爆发频率镌汰水平<50%。针对加入所有试验的1,513名患者而言，有近25%的患者没有在术后随访中视察到可丈量的病状减轻。
VNS用于治疗DRE履历了两版更新。1999年首版VNS指南由美国神经病学会（AAN）宣布，强调植入VNS前需要确立患者是否属于DRE级别，同时也没有对使用VNS治疗Lennox-Gastaut综合征给出推荐。2013年指南关于VNS顺应症拓展及疗效做出更新，但由于其疗效有限，AAN仅给出C级推荐，同时也强调了其关于心律失常及伤口熏染的影响。
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图六：2013 AAN VNS指南

3.2 脑深部电刺激器（Deep Brain Stimulation, DBS）

1997年，美敦力Active DBS系统获FDA批准用于特发性震颤以及帕金森病，以后，DBS顺应症进一步拓展。2003年美敦力启动SANTE试验（n=110，多中心随机双盲比照试验），通过长达7年的随访数据证实了DBS对部分或继发性周全癫痫爆发且3种抗癫痫药物治疗失败的成年患者的有用性和清静性。试验效果显示，在3个月时间里，DBS组和慰藉剂组的总中位爆发次数划分镌汰了40.4%和14.5%；7年时间里，开放标签一连治疗的总中位爆发次数镌汰了75%。别的，18%（n=20）的患者在植入后至第7年时代，至少履历了6个月的无爆发期，其中7%（n=8）的患者在已往两年中没有癫痫爆发。治疗后第7年的生涯质量和爆发严重水平在统计学上比基线有了显着改善。
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图七：DBS植入示意
DBS与VNS植入模式相似，区别在于电极位于脑深部，直接刺激脑部神经。DBS应用于癫痫的主要问题是确定针对差别癫痫类型的特异性调控靶点。现在已有研究证实，刺激脑部PAPEZ环路上的特定靶点对差别类型的癫痫治疗效果明确：如海马和丘脑前核对应泉源于边沿系统和具有快速双侧同步化放电特征的患者，丘脑底核对应病灶点位于运动功效区的患者等。
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图八：PAPEZ环路（图中红色线）

3.3 闭环/反应性神经电刺激器（Responsive Neurostimulation, RNS）

RNS是现在唯一接纳闭环刺激的神经调控刺激器，通过EEG捕获癫痫脑电信号并针对性提供直接针对癫痫灶提供电刺激，实现全自动化。同时，产品设计上将脉冲爆发器由VNS/DBS植入的胸口位点移至颅骨，镌汰皮肤创伤与手术并发症危害。
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图九：RNS植入示意
RNS产品由美国NeuroPace公司开发：公司1997年年建设，2000年左右立项RNS，2013年产品获FDA批准用于治疗DRE。NeuroPace于2004年启动有用性研究（n=65），2005年启动要害性研究（n=191，多中心双盲随机比照试验），紧接着在长达9年的前瞻性研究（n=230）中一连评估植入RNS对患者癫痫爆发的改善情形。临床数据显示，9年内患者整体爆发频率中位数从1年期镌汰44%生长至9年期镌汰75%。而在FDA真实天下研究中（n=150），平均2.3年的随访时间效果显示，有35%患者癫痫爆发频率降低≥90%。
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图十：RNS Pivotal及LTT研究效果

图十一：VNS荟萃剖析数据（上）与RNS真实天下数据（下）比照
RNS手艺获得美国一众投资机构看好，NeuroPace生长壮大时代，公司一连获得NEA、强生、OrbiMed等一线基金/公司加持，并于今年4月上岸纳斯达克，现在市值超5亿美金。阻止到2020年12月尾，全美境内累计接受RNS治疗的患者超3,000例，共爆发超660万条iEEG数据。鉴于神经刺激治疗的特殊性，NeuroPace接纳直销模式将RNS出售给美国超200家综合癫痫中心（CECs），并已建设其完整的医保笼罩系统。
RNS是现在唯逐一连检测颅内脑电图（Intracranial Electroencephalography,iEEG）的已获商业化的产品，潜在商业远景重大。恒久iEEG数据能够资助医生对患者病情举行越发详细的评估，一直优化治疗计划；别的已有部分研究证实，神经刺激器搭配药物使用，对患者病情的改善作用更为显着：其原理是神经刺激器在检测患者脑电波时可能检测到反应生物标记物水平的指标转变，例如在治疗帕金森病时刺激器感受到多巴胺水平降低，通过电信号刺激该标记物加速释放至先前水平。
人类对癫痫的研究履历了许多年，已经对癫痫EEG有明确的判断，但针对帕金森病、抑郁症以及阿尔兹海默病的脑电研究仍处于早期阶段。阻止现在，RNS仍然是唯逐一款切合伦理的植入装置，数据收罗效果显着优于非侵入装备。作为人类认知脑科学的窗口，闭环刺激器为科学家提供了进一步相识人脑结构、疾病特征的独家渠道，也将会为针对其他疾病的闭环刺激器开发提供名贵的履历参考。
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图十二：RNS助力治疗其它神经疾病刺激器研发
现在，除NeuroPace外，位于我国杭州的首创企业佳量医疗也在开展闭环刺激器产品的研发。据悉，佳量医疗自研的Epilcure?刺激器于今年3月在浙江大学第二隶属医院完玉成亚洲首例刺激器植入，第二例病例也于克日完成手术，术后临床反响优异；预计该产品很快将进入临床阶段。

4. 脑科学的征途是星辰大海

虽然现在人类已经可以解读脑电图，但关于神经编码/解码的机制还不相识。脑机接口（Brain Computer Interface, BCI）的主要瓶颈即是怎样高效并精准地实现实时神经解码。现阶段的事情重点还集中于搜集海量数据，使用深度学习/机械学习总结脑电纪律，并实验转化成机械语言实现起源控制。

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图十三：全球脑科学市场远景
未来的脑科学天下将是BCI主导的天下，预计到2035年，全球脑科学市场规模将抵达384亿美元，其中脑机接口占比近50%。现在在商业化领域，美国Neurolink公司宣布了含有1024个电极通道的侵入式微型芯片，用以侦测受试者脑电波转变。该芯片已获得FDA突破性装备称呼，去年8月实现解读实验体猪的脑电转变与外界情形相关，今年4月则显示实验体猴能够依附意念操作玩乒乓游戏。与此同时，斯坦福大学研究职员开发侵入式脑机接口装备，资助瘫痪患者实现用意念打字，研究效果揭晓在5月13日《自然》杂志上。别的，也有一系列公司将电极作为数字疗法，治疗成瘾行为。

图十四：植入Neurolink芯片的小猪在运动时的神经信号转变
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图十五：植入Neurolink芯片的猴子用意念玩乒乓球游戏

图十六：瘫痪患者实现用意念打字
BCI效果的一直推陈出新，使得我们有时机越发靠近人类大脑里潜藏的无限无尽的神秘。在这一领域，商业化与科研相辅相成。我们期待更多的熟悉脑、�；つ缘牟肺适�，也许我们不必真的比及2077年，就能看到通过芯片存储影象、通过意念接入高级盘算机，以及通过脑电控制义体义肢的场景。
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图十七：游戏《赛博朋克2077》描绘了未来BCI改变生涯方法的天下

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