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「佳量医疗」磁共振指导下激光消融手术系统完玉成国首例额叶难治性癫痫治疗临床应用 | 企业动态

2022年8月30日

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立异器械纳入医保，DRG/DIP支付逆境有望破局？

2022年9月9日

行研 |生物羊膜逆袭实录：从“医疗废物”到“万金油”

前言

2022年，眼科经典杂志《Cornea》回首发明，被引次数最多的实验性研究是1995年生物羊膜（胎盘内包裹羊水的薄膜）用于眼表重修的论文。除眼科外，羊膜可应用于外伤修复、骨科等领域，堪称万金油。然而，生物羊膜在临盆后通常被看成医疗废物销毁。这样一个医疗废物，是怎样逆袭登上手术台，成为最受瞩目的再生质料？

从基底膜、硬脑膜到一些主要器官，膜普遍保存于人体。自然膜质料具备高度的生物相容性和大宗活性因子，除了隔离防护作用，还可以作为再生质料。

已往一百年中，人类实验把种种生物膜用作修复再生，从皮肤、角膜到口腔，从人体到猪小肠黏膜、小牛真皮甚至鸡蛋膜。诸如猪下层黏膜等自然膜已被用作疝补片、硬脑膜、口腔膜等，孕育了正海生物、冠昊生物等上市公司。

一、“人体医疗废物”中蕴藏的“礼物”

在自然膜质料中，生物羊膜是唯一隔离两小我私家的人体组织。羊膜因包裹羊水而得名，是胎盘最内部的透明薄膜，与胎儿直接接触。羊膜从细胞滋养层演化而来，隔离了孕妇与胎儿，并且支持胎儿的发育，具备自然的高生物相容性与多活性因子。

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羊膜的再生医学潜力在20世纪初即被掘客。1910年，Davis 第一次报道了用产妇羊膜作为外科皮肤移植的质料；随后羊膜在皮肤烧伤和皮肤溃疡的治疗、人工阴道质料、角膜重修的应用均获得乐成。近五年的临床试验中，羊膜顺应症集中在外伤修复、骨科及眼科领域，已有相关产品上市；在泌尿科、口腔和肿瘤领域尚属转化阶段。凌驾 50%的临床研究在美国完成，已有获批产品。紧随厥后的中国、埃及、印度、伊朗和德国也将有更多产品获批。

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1.1 眼科应用：吹尽黄沙始到金

1940 年，De Roth 首次将羊膜应用于眼部，修复结膜缺损。角结膜上皮缺损爆发于烧伤、溃疡、翼状胬肉术后、表层角膜屈光术后等。古板的眼表重修接纳募捐泉源的角膜和自体结膜移植，保存角膜供体紧缺和自体结膜造成医源性损伤等问题。

依据经典的“XYZ假说”，眼球膜的完整依赖于再生气制，大宗上皮细胞的损失与快速再生告竣平衡。当泛起组织缺损、角膜缘干细胞异常时，眼球的再生气制难以为继。因此，眼球膜的修复对证料的要求极高。

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De Roth实验了种种自然膜质料后，发明羊膜可能是唯一的理想再生质料：（1）皮肤：硬质、具有颜色；（2）口腔黏膜：红色、尺寸有限；（3）阴道黏膜：验证有用，但可能会移植后缩短；（4）包皮：效果好，但患者拒绝从云云懦弱的地方移植。

而羊膜具备薄、平滑、透明、无血管等特点，与结膜最为相似，并可以大宗获得。De Roth将羊膜应用在了8台手术中，效果显示在羊膜被吸收后，原缺损区域像正常角膜一样。

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在此之后，最先了羊膜在眼科应用的普遍实验。但由于熟悉不清，大宗研究混用了胎膜、绒毛膜（羊膜免疫原性的主要泉源）、羊膜，导致研究效果良莠不齐，羊膜并没有大规模铺开使用。直到1995年，Kim和Tseng乐成地使用羊膜对角膜及角膜缘干细胞缺损的兔子举行移植，相关效果揭晓于眼科经典杂志《Cornea》，再度引发热潮。

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在2022年《Cornea》回首中提及，Kim和Tseng的这篇生物羊膜文章成为了被引次数最多的实验性研究、以及被引次数第二多的角膜文献。

临床实践中，生物羊膜可用于翼状胬肉、角膜上皮缺损、青光眼等手术。可以说古板的移植手术均可用羊膜替换或联用。

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特殊是翼状胬肉，海内年手术量高达150万台，通常行纯粹切除术，约一半患者会复发；而团结羊膜移植术+丝裂霉素C后，复发率可降至5.8%。部分研究显示复发率略高于自体结膜移植术，但当缺损面积较大时，羊膜移植阻止了大面积取用结膜造成的医源性损伤，镌汰瘢痕化。并且胬肉切除术后，团结自体结膜移植、羊膜移植，可降低术后炎症几率，进一步降低复发率。

生物羊膜也可用于青光眼滤过术后，用来抑制瘢痕形成。全球青光眼患病人群中，约四分之一的患者来自中国，2020年达2100万，致瞽者数抵达567万。青光眼常用术式为通例小梁切除术，乐成率仅为11%~52%。结膜下滤过泡瘢痕化是导致青光滤过手术失败的主要缘故原由，患者往往需要重复手术。团结羊膜移植术，将羊膜置于结膜边沿、巩膜瓣下，可使用羊膜的抗纤维化特征改善预后。

1.2 其他学科：直挂云帆济沧海

外伤修复和骨科是生物羊膜率先商业化的领域。大面积深度烧伤、难愈性溃疡如糖尿病足溃疡等修复难题，均可应用生物羊膜，促学习复，抑制瘢痕爆发。

生物羊膜在体内外同样被证实具有修复骨缺损、软骨损伤和肌腱损伤的能力。肌腱损伤修复中，损伤部位缝合后包裹羊膜，可显着改善局部黏连，增进肌腱胶原纤维合成，缩短修复时间，肌腱承载力显着优于通例缝合。

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鼓膜穿孔中，耳内镜线下生物羊膜移植行鼓膜穿孔修补术，阻止自体取材创伤与瘢痕，具有手术短，出血少等优点。其他领域如鼻泪管重修、神经吻合修复、子宫内膜修复等均可应用羊膜。

二、新生命的附赠品：天生我材必有用

羊膜是人体最厚的膜之一，是一种无神经、肌肉和淋巴管的半透明膜状组织，主要由羊膜上皮细胞、羊膜间充质干细胞和成纤维细胞组成。羊膜自外向内，可分为上皮细胞层、基底膜、致密层、纤维细胞层及海绵层五个部分。

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（1）上皮细胞层外貌有大宗微绒毛，主要执行运输营养物质和渗透的功效，可渗透多种生长因子如TGF-α、TGF-β１、TGF-β２和表皮生长因子等。（2）基底层致密且呈半透明状，有着错综重大的胶原网络，含有I、III、IV、V和VII型胶原卵白以及层粘连卵白、巢卵白、纤连卵白、卵白多糖等多种可增进细胞黏赞许生长的因素。（3）致密层、纤维母细胞层和海绵层配合组成基质层，含I型、III型胶原及纤维粘连卵白。V和VII型胶原漫衍在层间。

透明、无血管使羊膜适合移植；富厚的胶原纤维包管了抗拉力；基底层富厚的半桥粒以及重大的胶原网络使上皮细胞易于生长及粘附；羊膜外貌的迷路管道系统使其易于举行物质交流；作为同种异体质料，不表达HLA-A,B,C，DR，抗原性极低，可阻止免疫倾轧反应。

由于奇异的组织学结构、繁多的活性因子，羊膜能够增进上皮形成，抑制炎症和新生血管、抑制纤维化。

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组织工程手艺包括3个要素，即生长因子、种子细胞和支架质料。在细胞层面，羊膜富含羊膜上皮干细胞（AEC）和羊膜间充质干细胞（AMSCs），这些细胞具有高度可塑性，显示多向分解潜能，并且在移植后没有致瘤危害。加之富厚的细胞因子，奇异的组织结构，羊膜是理想的再生质料。

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二、被处置惩罚方法延伸的再生质料

3.1 商品羊膜：追求贴近新鲜状态的处置惩罚方法

生物羊膜取自捐赠的胎盘，剖宫产后将羊膜从绒毛膜上疏散，经洗濯、灭菌，可得新鲜羊膜。新鲜（或冷藏）羊膜能够最洪流平保存种种自然胶原及活性因子因素，因此临床使用效果较好。

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院内自制羊膜由于灭活方法简朴，且缺少质检步伐，临床使用保存熏染危害。临床亟需贴近新鲜羊膜、更清静、标准化的羊膜商品，挑战主要来自于确保灭菌、贴近新鲜状态的处置惩罚和贮存手艺。

现在羊膜的贮存要领主要包括冻干和冷冻生涯。冻干是将羊膜在在 -50至-80°C下快速冷冻，然后使用冷冻干燥机在高真空下干燥。通过升华提取组织中保存的水，以将水含量降低至5-10%。冷冻生涯是将羊膜生涯在DMEM︰甘油按1：1比例配制的生涯液中，并于-80℃冰箱中冻存，有用期为1至2年。

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冻干羊膜虽然具有室温贮存和运输的优势，由于冻干、脱细胞等工艺影响，临床效果与新鲜羊膜差之甚远。不但损失了大宗有用因素，还容易造成卵白质变性、羊膜种种理化性能降低，直接导致羊膜在手术中易撕裂，需要重复替换，延伸手术时间；术后炎症反应强烈，羊膜容易快速降解、脱落。因此冻干羊膜主要应用于对活性因子、组织结构要求较低的伤口照顾护士、骨科领域，商品化羊膜公司以MIMEDX（NASDAQ:MDXG)）为代表，海内以瑞济生物为主。

冷冻生涯的商品羊膜以TissueTech为代表，但由于恒久深低温生涯本钱较高，并且其工艺未对羊膜举行灭菌和病毒灭活处置惩罚，无法大规模推广。眼科领域，美国仍以自制羊膜为主。

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3.2 临床市�。贺叫枇⒁觳菲凭�

据Apollo Research Reports调研，2022年全球生物羊膜市场规模抵达32.6亿美元。主要应用于伤口修复、骨科及眼科。未来羊膜作为高性能再生医学质料可拓展至数十个领域，惠及亿万患者。

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事实上，只管临床证据富足，受限于冻干羊膜的劣势，羊膜手术渗透率仍然极低。并且，现有羊膜手术仍大宗使用院内自行剥制的新鲜羊膜或甘油生涯羊膜。

在美国，自 2000 年以来，据《公共卫生效劳法》第361条条款，针对自体泉源、最小化处置惩罚和同源使用的组织细胞产品（HCT / P），无需上市审批，仅需备案。非同源使用的组织细胞产品，则适用第351条，凭证医疗耗材举行临床试验。羊膜产品应用于眼表，使用羊膜和眼球膜的高度相似性爆发作用，属于同源用途，无需审批。而用于伤口修复、骨科，更多使用的是羊膜活性因子而不是组织结构自己，因此不属于同源用途。

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FDA的审批宽免，导致了高度疏散的眼科用羊膜市场，FDA挂号的羊膜产品高达930种。因此，伤口修复、骨科成为MIMEDX等头部公司重点发力的领域。MIMEDX产品主要针对糖尿病足溃疡等难愈合伤口修复、手术伤口照顾护士以及足底筋膜炎、跟腱炎和膝骨枢纽炎。

羊膜产品属于组织和细胞产品，外洋产品无法进入中国。在我国，2020年才有第一个靠近新鲜状态的羊膜商品获批。此前，海内仅有冻干羊膜，因此羊膜手术以院内自制为主。为了包管手术效果，部分医生使用自制羊膜，需要在院内处置惩罚胎盘。由于自制产品缺乏收费路径，在肩负熏染危害的同时，医生缺乏有用激励，羊膜手术渗透难题。

羊膜的推广，受限于冻干工艺。市场亟需立异的商品羊膜，完成临床价值与商业价值的统一：

（1）?湿态羊膜：在清静条件下，最洪流平保存羊膜的组织结构、活性因子，将是羊膜大规模推广的主要条件。特殊是在眼科领域，冻干羊膜有用性与新鲜羊膜支付难逆境，需要立异的湿态羊膜破局。

（2）?羊膜镜：生物羊膜在眼部的临床应用依赖于手术缝合。无缝线牢靠能够镌汰医生的上手难度、镌汰缝线刺激。类似隐形眼镜的羊膜镜，成为免缝可佩带的立异计划。除翼状胬肉外，羊膜镜可以应用于不经由清创/激光治疗角膜切除术的场景，在门诊完成摘戴。一定水平上也缓解了DRGs/DIP刷新下，住院手术的支付压力。

（3）?微粉羊膜：MIMEDX率先探索了微粉形式的羊膜（AmnioFix Injectable）。羊膜微粉经心理盐水配制可注射使用，主要针对足底筋膜炎、跟腱炎和骨枢纽炎。现在筋膜炎三期临床已完成，跟腱炎进入三期临床，骨枢纽炎预计将在2022年启动三期临床。

海内生物羊膜代表公司

建设于2014年的广州瑞泰生物是一家专注于眼科和再生医学的立异器械公司。产品线涵盖眼表、青光眼、屈光不正，挖掘眼科高值耗材时机，填补市场空缺。公司拥有海内首个获批上市的生物湿态羊膜，使用清静高效的处置惩罚工艺配合独家开发的生涯液，打造出活性靠近新鲜羊膜的生物羊膜，生涯有用期长达3年。公司从再生医学切入，打造眼科立异器械平台，主要产品还包括羊膜迭代产品羊膜镜、巩膜镜、青光眼微支架等。

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江西瑞济生物（新三板：835940）建设于2002年，是一家驻足于再生医学及生命康健工业，集生产、研发、销售为一体的国家高新手艺企业。主要产品包括眼科冻干羊膜、骨科冻干羊膜、羊膜泪道修复支架等。瑞济生物以人羊膜为依托，使用自身强盛的研发团队，团结海内着名大学、研究所及医院相助完成羊膜系列产品的生产和研发。

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广州悦清再生医学科技有限公司建设于2015年，是一家驻足于眼科再生医学，以焦点专利手艺为基石，专业从事眼表治疗及修复、视光调解、干眼调理等种种眼科医疗器械研发、生产及销售为一体的高科技企业。产品包括生物角膜、生物羊膜及眼科手术器械。

资料泉源：

1. 膜生物质料及在组织工程中的应用：“指导膜再心理论”的展望

2.?Update review on five top clinical applications of human amniotic membrane in regenerative medicine

3.?Transforming ocular surface stem cell research into successful clinical practice

4. 羊膜在眼科临床事情中的应用希望

5.?Plastic Repair of Conjunctival Defects with Fetal Membranes

6. Comment on “Cornea Classic Article: Kim JC and Tseng SCG: Transplantation of Preserved Amniotic Membrane for Surface Reconstruction in Severely Damaged Rabbit Corneas”

7.?Amniotic Membrane Grafts to Reduce Pterygium Recurrence

8.?Device‐modified trabeculectomy for glaucoma

9.?兆科眼科招股书

10.?Recurrent Pterygium: A Review

11.?人羊膜在骨科领域的研究希望

12.?Applications of the amniotic membrane in tissue engineering and regeneration: the hundred-year challenge

13.?Human Amniotic Membrane: A review on tissue engineering, application, and storage

14. Amniotic membrane in ophthalmology: properties, preparation, storage and indications for grafting—a review

15.??HUMAN CELL AND TISSUE ESTABLISHMENT REGISTRATION

16. Amniotic Membrane and Amniotic Fluid Injections for Non Ophthalmic Applications – CAM 701149

17.? 瑞济生物官网

18.? 瑞泰生物官网

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