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科创板第五套上市标准落地，什么样的医疗器械企业更适合？ | Vol.5

2022年6月16日

行研 | 宝剑锋从磨砺出——BLA在即，看TIL怎样扬帆出海

前言

肿瘤一直是威胁人类康健的主要缘故原由。Global Cancer 数据显示，2020 年全球癌症新发病例达1929 万人，其中主要漫衍在中国、美国和日本等国家，中国以占比23.7%位居第一，总数高达457 万人，相当于每分钟便有8小我私家被确诊为癌症患者。
针对肿瘤治疗，古板的要领主要包括手术治疗、放射治疗以及化学疗法等。近年来随着生命科学领域基础研究的深入与临床试验的正向反响，过继性细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT）已经泛起在公共的视野里。
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一、??TIL在细胞治疗中的优势

过继性细胞治疗通过从患者体内网络免疫细胞，在体外举行扩增、功效筛选和基因工程刷新，再回输患者体内，可以直接杀伤肿瘤细胞或引发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞。CAR-T是研究最热门的偏向，虽然CAR-T在血液肿瘤获得了重大的乐成，可是关于实体瘤仍然作用有限。
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在实体瘤的治疗中展现了强盛的疗效，在玄色素瘤、头颈癌和宫颈癌等多种癌症中引起客观的肿瘤缓解。TIL具有浸润性好，“多对多”精准识别，清静性高，瘤内扩散能力高等特点，使其在治疗实体瘤方面具有其他过继性细胞治疗要领无法相比的优势。
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图：TIL在有用性，清静性，顺应症规模等方面优势显著

二、??TIL的焦点手艺与工艺

1982年，TIL的先驱Steven Rosenberg博士和美国国立卫生研究院（NIH）的同事首次从多种小鼠肿瘤模子中疏散出TIL，并在MC38结肠癌模子中证实晰TIL联用IL-2治愈了100%的肝转移小鼠和50%的肺转移小鼠，这为TIL在治疗晚期癌症的临床应用涤讪了基础。TIL在临床上的最早实验可以追溯到1988年，在转移性玄色素瘤中实现了60%的客观缓解率（ORR）。
TIL疗法制备主要包括以下几个办法：（1）切除：通过手术切除肿瘤病灶；（2）提�。航琢鲎橹槠�，将群集的碎片与IL-2一起作育，使TIL在作育基中积累；（3）扩增：在OKT3和饲养细胞保存的情形下，TIL大宗扩增，爆发109-1011数目级的TIL多克隆混淆物。（4）输注：患者输注自体扩增的TIL和IL-2。
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图：TIL治疗历程（图片泉源：Iovance官网）

TIL疗法的焦点就是CMC工艺流程，可以绝不夸张地说，各家公司TIL制备的CMC工艺，就是古板小分子药物的分子结构式，每家有每家的knowhow。怎样实现工业化的生产流程，提高作育乐成率，提高扩增效率和数目级，缩短作育时间，坚持细胞活力和细胞毒性，都是每家公司CMC工艺中需要重点去优化。

三、TIL在海内外的生长

从2011年到2020年，全球共有79项TIL临床试验，包括了22种TIL候选产品。从区域漫衍来看，美国的试验数目凌驾一半(40/79)，占有第一；中国则以15%(12/79)的试验数目占比位列第二。
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图：2011年至2020年TIL疗法临床试验状态

在大大都临床试验中，玄色素瘤是头号研究工具（41项），其次是非小细胞肺癌（10项）、卵巢癌（9项）和头颈癌（8项）。到现在为止，TIL疗法在转移性玄色素瘤和晚期宫颈癌中显示出令人振奋的临床益处，甚至在已经使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中也是云云。起源疗效也已在非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌中获得证实。
中国在TIL疗法领域也已进入快速生长阶段，现在有3个公司产品进入临床一期，多个公司产品进入临床前。
全球规模内，Iovance Biotherapeutics是最早最先研发TIL疗法的企业之一，该公司的Lifileucel已经进入上市前要害性临床试验阶段。美国FDA已于2022年4月1日就Lifileucel的生物制品允许申请（BLA）给出起劲反响，公司预计将申请在2022年7月举行pre-BLA聚会，并在2022年8月之前完成Lifileucel BLA的递交。如能顺遂，Lifileucel有望成为全球首个获批的TIL疗法。

四、TIL在实体瘤中的疗效显著

在2021年宣布的关于Lifileucel治疗晚期转移性玄色素瘤患者的II期临床试验效果显示，挂号行列2中66例接受过PD-1治疗的晚期玄色素瘤患者的总体客观缓解率(ORR)抵达35%，其中5个完全缓解，18个部分缓解，疾病控制率(DCR)高达80.3％。在近期美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会前宣布的挂号行列4（87例）中，客观缓解率（ORR）为29%，其中有3个完全缓解，22个部分缓解。行列4中的中位缓解一连时间（DOR）为10.4个月，中位研究随访时间为23.5个月。与之相比的是行列2的平均DOR未抵达平均研究随访36.6个月。
针对行列2与行列4中位缓解一连时间（DOR）体现出的差别，深入剖析后发明，与行列2的患者相比，行列4的患者体现出更高的基线疾病肩负，包括基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的患者比例显著增添，这是一个众所周知的负预后因素（64.4%对40.9%），以及基线时更多的肿瘤病变（83.9%对65.2%，病变凌驾三个）。别的，与行列4患者相比，行列2患者在接受PD-1治疗的平均累积一连时间约5个月，是行列4患者的一半，接受PD-1治疗一连时间缩短已被证实与Lifileucel的DOR增添相关。
同时对第2组和第4组的合并患者（n=153）剖析，ORR为31%，在27.6个月的中位研究随访中未抵达中位DOR，这仍然是一组振奋人心的阳性数据。别的，Lifileucel针对宫颈癌、头颈癌的临床试验也正起劲睁开中。
在另一项纳入27名患者的宫颈癌TIL试验中，经由LN-145治疗的客观缓解率（ORR）高达44.4%，控制率高达85.2%。
全球TIL疗法进度排第二的Instil Bio公司的ITIL168，现在处于临床II期试验阶段。2021年4月，FDA授予ITIL-168“孤儿药”称呼，用于治疗Ⅱb-Ⅳ期的玄色素瘤患者。一项纳入21位晚期玄色素瘤患者的回首性研究显示，在接受ITIL-168治疗后，ORR为67%（14/21），其中CR为19%，PR为48%，DCR高达86％，显示出优异的预后。

五、TIL现在的挑战

只管TIL已经证实了在末线实体瘤治疗中显著的作用，起步阶段的TIL行业仍面临着重大的挑战。首先，TIL疗法单次输注的细胞数目约为100-1000亿，在短时间内将TIL扩增到这个数目级对工艺要求极高。其次，现有工艺流程所生产的产品中肿瘤杀伤性TIL的富集效率低于5%。这些缘故原由归根结底就是TIL疗法中药物活性因素（API）不明确，因此带来了疗效天花板。不管是小分子药物照旧CAR-T疗效，我们都明确API的结构，明确怎样去准确获得API。
而TIL是个混淆物，在制备历程中只能筛选出包括活性因素的混淆物，却无法明确这个活性因素究竟是什么。因此，无法富集有用杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，难以进一步提高疗效。在不知道API的情形下为了有优异疗效需要知足一定的细胞量，故而生产了大宗的低效淋巴细胞，难以降低生产本钱。不明确API，从每个患者中提取的淋巴细胞因人而异，难以进一步控制生产批次间的产品差别。综上，怎样找到API，是使TIL疗法降本增效最主要的一个因素。要在数目重大的淋巴细胞中找到API也是现在科研界的一个难点，已知的研究中，用生物信息学处置惩罚大数据的要领是一个解决思绪。

六、出海是细胞治疗公司的必经之路

众所周知，2018年是本土药企“新药元年”，从2018年最先，中国本土立异药上市数目大幅增添，在新手艺领域的临床试验数目更是紧追美国。可是，比照全球立异药市场，目今中国立异药的笼罩度、关于立异药的支付能力有待提高。2021年全球立异药市场约8300亿美元，其中美国立异药占55%，中国立异药仅占3%。且中国立异药占天下药品销售额约十分之一，这一比例远低于蓬勃国家。造成这一征象的主要缘故原由是立异药价钱和海内外医药支付系统的差别。
首先，在医�？胤训呐渚跋�，中国医保关于立异药的支付能力很是有限，海内立异药降价压力大。其次，美国以商业包管为主的支付系统，能够笼罩动辄数十万以致数百万美元的立异药，支付能力强。以CAR-T为例，诺华的Kymriah是FDA批准的首款CAR-T细胞疗法，现在在30个国家获批一项或多项顺应症，随着笼罩规模的扩大，Kymriah单价47.5万美元一针，2021年销售额抵达5.87亿美元，同比增添24%。祥瑞德的Yescarta单价37.3万美元一针，2021年销售额6.95亿美元，同比增添23.5%。高昂的单价并没有让患者望而却步，反而带来了快速的销售额的增添。同样是阿基仑赛，海内的定价只有120万人民币，是美国价钱的48%。不管是从单价照旧患者使用数来看，现在的海内市场都不如美国市场。
从竞争角度看，海内立异药同质化严重、竞争强烈，会进一步挤压立异药在海内市场生涯空间。以CAR-T为例，海内基于CD19靶点的CAR-T疗法项目临床试验挂号凌驾200项，赛道十分拥挤。竞争强烈，商业化价钱受限，海内立异药特殊是细胞治疗公司出海是必经之路，2017年中国正式加入了ICH，海内临床试验与国际接轨之路周全翻开，也为海内公司出海增添了驱动力。
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出�？梢晕赴瘟乒痉铰孕率笔�。以传奇生物为例，针对多发性骨髓瘤的CAR-T产品Cilta-cel今年3月在美国获批，定价46.5万美元，远超海内定价120万人民币的阿基仑赛和129万人民币的瑞基奥仑赛，从单价上就为其之后的销售远景涤讪了优势。二级市场的反应也能看出出海的远景，与众多生物医药公司股价动辄跌幅30%~50%相比，传奇生物的股价从今年头到现在能坚持稳固，Cilta-cel的乐成出海功不可没。
时势造英雄，在现在情形下，细胞治疗公司想要乐成出海需要具备4个条件：1、差别化的产品，打造差别的手艺蹊径生长自己奇异的产品。2、扎实的临床能力，“中美双报”和全球多中心临床试验逐步成为标配，更容易受到FDA认可。3、外洋运营能力，细胞治疗差别于小分子治疗，需要就近建厂就近生产，出海意味着需要将厂房建到外洋，并知足外地的审批流程和执律例则。4、国际化人才，外洋研发、生产、商务拓展人才是必需的。

结语

细胞治疗给人类治愈肿瘤带来了无限的遐想，针对实体瘤，TIL奇异的优势和现在已有的数据让我们有理由信托TIL是一柄利器，限制其生长的手艺瓶颈也一直有立异的手段在实验探索。未来，明确API的TIL会为更多的肿瘤患者带来希望的曙光。

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