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大潮滂滂向何方：AG亚洲游医疗指数DAS Life Science Market Pulse首次宣布

2022年6月27日

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行研 | 医学减重元年开启，人类自由控制体重不再是梦

2022年7月6日

行研 | 与熏染病共存，未来家用分子检测路在何方？

前言

21世纪以来，多种熏染病频发，从03年的非典范肺炎、州差别亚型的流感、非洲的埃博拉病毒、到肆虐全球的新冠肺炎，无一不是影响重大，已往、现在、未来都时刻挑战着人类的公共卫生系统。随着科学手艺的前进，以qPCR手艺为主的分子诊断也获得长足的生长，分子诊断已经成为了体外诊断中增速最快的行业。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

一、新冠疫情发动诊断行业的高速生长，检测方法趋向于自动化、快速化

21世纪以来，熏染病中止性爆发，陪同着全球一体化，导致疾病防控面临极大压力。2019年全球新冠疫情爆发，带来了整个分子检测行业的新转变：一是诊疗系统从古板的以医院为中心变为去中心化；二是检测场景从医院检测酿成社区或家用检测；三是对检测手艺提出更高的要求，规�；⒆远⒖焖倩晌魇�。
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1. 磨练自动化装备或实验室自动化生长迅速

为了应对大宗的检测需求，种种检测要领、检测装备也是应时而生。从检测要领来说，除qPCR作为COVID的检测金标准外，抗原检测、等温扩增检测、CRISPR检测等检测要领也通过快速研发用于检测；从检测装备而言，实验室自动化、检测自动化等行业生长如火如荼，如Roche的核酸检测一体机Cobas 6800已经成为PCR一体机的标杆，售价约500万元；虽然本钱增添，但极大地降低了污染的危害跟对职员的要求。虽然，由于全自动一体机装备本钱较高，不少机构都是接纳自动的核酸提取仪+实时荧光定量PCR剖析仪的检测方法来降低人力本钱，提高检测效率。
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Cobas 6800一体机

2. 磨练要领：抗原检测、等温扩增检测等产品大宗获批

qPCR是核酸检测最常见的使用要领，也是磨练的金标准。然而海内大规模的筛查，导致样本量很是大，关于检测时间要求也较量高�？乖觳狻⒌任吕┰黾觳獾炔芬脖淮笞谘蟹⒉⒈挥τ糜谑谐�。以抗原检测为例，阻止2022年4月，海内NMPA共批准了23款抗原检测产品，且比照抗原检测的效果，与外洋的抗原检测产品能够抵达一致的磨练性能。在2022年上海本次疫情中，大宗的抗原检测试剂盒被用于核酸检测前的自我筛查。凭证销售情形，抗原检测试剂盒在外洋市场占有大宗规模，2021年我国的新冠抗原检测试剂盒外洋销售规模超700亿元。
等温扩增检测手艺也是在新冠疫情之后获得极大的生长。从FDA、CE等获批情形来看，2021年美国批准了3款家用分子检测的产品，主要都是接纳等温扩增检测手艺，可在30分钟-1个小时内获得磨练效果。海内也有如优思达、普世利华、热景生物等公司的分子POCT产品获得CE认证，并最先销售。
CRISPR检测手艺近两年来也在新冠领域异军突起，具备底层手艺的Proof diagnostics 2022年4月已经完成基于CRISPR检测手艺的新冠核酸检测产品研发并提交FDA的EUA申请审批，有望在今年3季度获得批准并正式应用。

二、家用检测成为未来的检测趋势

1. 古板居家检测领域及生长局限性

在新冠疫情以前，家用检测整体生长都不太充分。古板的家用检测主要都聚焦在肿瘤筛查、慢性病监测、性撒播疾病筛查等领域。好比结直肠癌的筛查，用户自采样后将样本直接寄回，第三方医学磨练中心接纳测序等手艺对样本举行检测后将效果直接反响给用户，这种方法主要针对肿瘤筛查、HPV病毒检测等；慢性病监测领域如糖尿病患者等接纳居家血糖检测；性撒播疾病筛查如HIV、梅毒的筛查，由于这类疾病隐私性较量强，因此在海内也具备一定的生长规模，据悉HIV检测试剂盒在网上1小时至少卖出500盒。家用市场亟需准确性高、检测效率高的检测方法。

2. 新冠疫情后家用分子检测进入新阶段

许多国家迟迟不敢松开对居家自检产品的限制，检测数据的治理即是一个主要缘故原由。特殊是像新冠这种具有高熏染性的疾病，当消耗者自行检测出阳性而瞒报效果时，后续可能会衍生出的一系列问题。新冠的爆发导致大规模的采样、人群群集，同时海内采样职员极端稀缺，采样员也成为了一个工种，无疑加深了各人对家庭自检产品的明确，也加速了部分国家的居家检测趋势。2020年底，国家药监局宣布《家用体外诊断医疗器械注册手艺审查指导原则》，也意味着家用体外诊断进入一个新阶段。
在蓬勃国家如美国的家用分子检测也获得快速的生长。凭证美国2021年获批的家用OTC的新冠检测产品以及美国天下的检丈量，可以发明2021年抗原检测占比抵达所有检测占比的15%，家用新冠分子检测试剂盒销售超1000万件，占所有新冠检测的5%。
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2021年，FDA获批了三种家用分子检测试剂盒。其中以Cue health、Lucira health最为突出。2020年11月，Lucira health产品获批，2021年3月，Cue的新冠检测产品获批。两者均主要接纳等温扩增的检测方法举行。虽然这两款居家自检产品，在产品设计上保存差别。Cue Health接纳的一个可重复使用的卡盒阅读器(Cue Cartridge Reader)，可与智能手机App通讯并运行检测卡，另一部分是一次性使用组件，一次性组件价钱约60美元左右�？赏ü胫悄苁只�，全程由手机App提醒操作并显示效果，便于数据统计治理。Cue health以一个新冠检测单产品实现2021年收入抵达6.18亿美元，2022年Q1已经实现收入1.8亿美元。而Lucira Health只是一个一次性使用测试套件，现在售价约莫75美元左右。
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3. 海内居家分子检测生长情形

海内也有一家上市公司Prenetics在疫情时代引入牛津大学的手艺从而研发出新冠的家用分子检测产品。主要为Circle HealthPod检测系统（售价约990港币）+一次性检测组件（售价约200港币），已获得CE认证，阻止2022年Q1，实现超2200万件组件销售。该检测系统接纳逆转录、环介导等温扩增LAMP手艺举行检测，可在20分钟内提供效果。凭证Prenetics的数据显示，可以实现96%的迅速度和99.9%的特异性，跟qPCR检测的切合率抵达98.4%。
除Prenetics外，海内尚有多家企业在2021年左右研发出基于差别的等温扩增手艺用于家庭新冠自检的产品。包括优思达、普世利华、先达基因等。这三家公司的扩增手艺均不相同，划分接纳CPA、RHAM以及New ERA的等温扩增手艺。优思达的产品已经在2022年4月获得CE的自测认证。
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优思达主要研发的是基于等温扩增手艺（交织引物恒温扩增手艺，CPA）的新冠自测产品。2021年4月拿到专业使用场景的CE认证， 2022年4月获得CE的自测认证。普世利华通过自主RHAM等温扩增手艺，举行等温放大和信号释放，扩增性能与qPCR相当，远优于古板的LAMP扩增手艺。先达基因研发出新一代等温扩增（New ERA）手艺，在恒定温度条件下，5-8分钟即可将DNA/RNA扩增数亿倍，配合奇异的引物与探针自环化结构，使全程检测仅需10分钟左右即可完成。

4. 家用型的PCR检测仪

除了上述的等温分子检测仪器与试剂盒外，外洋也泛起了许多的小型多重PCR仪器以期用于家庭自检，如Visby medical 2022年获得了E轮超1.35亿万美元的融资，目的是提供天下上第一个无仪器手持式PCR平台，2021年2月获得了FDA的一次性RT-PCR COVID-19床旁测试的紧迫使用授权。它还获得了FDA 510（k）允许和CLIA宽免，用于一次性多重检测沙眼衣原体，淋病奈瑟菌和阴道毛滴虫。Filmarry首创人也最先进军PCR家庭自检，Idaho Molecular和Advanced concepts在已往的1年时间里，研发了“Eikon”的PCR平台团结新型冠状病毒熏染症(COVID-19)检测。现在已经最先临床试验，并向美国FDA提交紧迫使用授权。
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基于试剂盒的Eikon仪器可对多达6个目的举行多重qPCR，通过云毗连软件解读荧光读数�？梢栽�30分钟内提供诊断效果，预计本钱在300美元左右，测试盒的价钱约为15至20美元。

5. qPCR和恒温扩增仍保存一定局限性

（1）qPCR虽为核酸检测的金标准，但保存诸多限制
qPCR现在仍然是核酸检测的金标准，也是最常接纳的检测要领。由于其手艺生长时间较长，成熟度较高，qPCR检测本钱也逐步降低，公共接受水平也高。可是qPCR检测也保存一定限制：
A. 大规模人群采样导致熏染危害：既往均通过大规模人群集中采样的方法开展qPCR检测，且接纳10混1或者5混1的方法举行收罗，能够降低本钱，可是关于医护职员而言可能会接触大宗的潜在熏染者，采样后也多由第三方磨练机构举行检测。而在医院门急诊等小规模采样检测场景下，qPCR检测不具备本钱优势。
B. 样本运输、核酸提取纯化等耗时长：qPCR检测手艺在自动化的生长下，检测时间也逐步缩短，可在2小时内出具效果，但由于大宗样本为第三方实验室检测，涉及到的样本运输、生涯、核酸提取纯化等时间本钱及人力成内情对较高。
C. 气溶胶危害及高园地要求：为抵达其迅速度跟特异性，变温扩增历程无可阻止，扩增历程中会导致病原片断大宗复制，从而可能会导致气溶胶、样本交织污染的危害。因此关于检测园地要求较高，以是qPCR无法适用于床旁的快速检测等。
D. 检测装备要求高：qPCR由于其扩增的历程涉及变温、退火等环节，因此对装备要求较高，而无法像等温扩增或者免扩增的CRISPR手艺一样对装备要求较低。

（2）等温扩增能够实现快速、现场检测，可是假阳性率较高
近两年来生长迅速的等温扩增检测手艺可以实现样本现场收罗后直接现场丈量，且由于扩增效率高，磨练效果可在30min内获得。可是等温扩增检测手艺受限于扩增历程中会泛起大宗的非特异性扩增，从而导致大宗的假阳性爆发，检测特异性较低。同时由于是等温扩增，关于引物设计要求也较高。
虽然，也正是由于其等温扩增，降低了对检测装备的要求，以是2021年海内外大宗产品研发出来被应用于家用新冠检测，但不可否定的是大盛行下假阳性的效果势必会爆发一些其他的影响。

三、CRISPR是家用分子检测以及床旁（急诊/社区）快速检测的最佳解决计划

2021年家用分子检测生长很是迅速，可是仍以等温扩增手艺为主，保存一定的局限性。而随着CRISPR诊断手艺的逐步生长与成熟，同时具备响应的优势，各人也在逐步将CRISPR诊断手艺应用于家用分子检测。

1. CRISPR检测原理

2016年，外洋两个团队发明了CRISPR的新酶，可以举行非特异性的切割，CRISPR检测手艺便由此睁开。CRISPR检测手艺所用的Cas卵白主要有Cas12、Cas13，这类卵白除了与Cas9一样，具有特异性切割靶序列的功效外，在激活状态下，还具有非特异性切割其它核酸序列的功效。在没有激活的状态下，Cas卵白坚持默然；一旦被激活，便会举行非特异性切割其他携带荧光信号的核酸序列，从而可以释放荧光信号，从而用来举行检测。
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Cas12在crRNA指导下即可识别靶标dsDNA，并靶向富含T的PAM位点，对靶序枚举行特异性切割，同时附带非特异性切割ssDNA的活性。靶标核酸经等温（RPA或LAMP）扩增富集，然后扩增产品与Cas12-crRNA团结，激活Cas12的隶属切割功效，对ssDNA荧光探针举行切割，释放荧光基团，形成检测信号。
Cas13是一种RNA指导的RNA核酸内切酶，可在crRNA的指导下特异性切割单链靶标RNA，并在完成切割后，可继续坚持活性并切割其他非靶标RNA。靶标核酸经等温扩增手艺RPA扩增并引入T7启动子序列后，再使用T7 RNA聚合酶转录形成ssRNA，转录产品与Cas13a-crRNA团结，激活Cas13a核酸酶活性，切割ssRNA荧光探针，释放可被检测的荧光基团。
外洋最早于2016年发明的酶是Cas13 跟 Cas12a的酶，并在2018年揭晓基于Cas13 跟 Cas12a的酶的检测手艺；海内在2018年也在Cell Discovery期刊上揭晓了两篇文章，划分是中国科学院上海生命科学研究院王金团队开发的基于Cas12a的分子诊断手艺及中国科学院李伟教授团队发明的基于Cas12b 酶的工程化应用。
2022年，Nature宣布年度值得关注的手艺榜单，其中CRISPR-Cas诊断检测被列为其中之一，通过Cas12酶或者Cas13酶的特征，可检测普遍的病原体，以致有用地诊断其他非熏染性疾病。现在海内外的公司借助CRISPR检测手艺已经可以在30分钟内实现针对病原的快速、准确的检测。

2. CRISPR检测未来手艺趋势

从2018年以来，CRISPR检测手艺的文献研究愈发增多，到2021年已超上千篇。CRISPR检测手艺也愈发成熟，并一直拓展。现在来看，检测手艺主要向3个偏向拓展研发。

免扩增手艺

CRISPR/Cas系统作为一种可特异性识别靶序列，并具有催化放大信号功效的检测手艺，在Cas12以及Cas13酶对反应系统中其他的荧光探针剪切后短时间就能放大到10^5的荧光信号出来，可直接对靶标序枚举行检测，但现在的检测要领，均需预先扩增靶标核酸后，其检测迅速?度方可知足诊断要求，这就增添了操作办法，耗时也更长。
CRISPR检测手艺自然具备免扩增的基础。未来通过免扩增可降低检测装备的要求，同时也可以直接从源头上阻止气溶胶污染的危害。现在免扩增的手艺主要通过酶促级联放大（使用多种核酸酶，在Cas12b激活后举行进一步的酶学放大，提高核酸探针的切割效率，如外洋已经有研究在Cas13激活后使用另一种称为 Csm6的 Cas 卵白来放大荧光信号）、电化学传感放大（石墨烯场效应晶体管）、微容量CRISPR-Dx系统（微流控、微液滴手艺等）来实现。
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定量检测

通过微流控等方法实现dd CRISPR定量检测，进而在未来具备更辽阔的生长空间。

多联检测

可以用单个Cas卵白检测一种病原体，也可同时使用几种酶举行多重剖析，以区分多种病原体，在未来临床或家用时实现多联检测，更便捷、更适用、本钱更低。如张锋团队在SHERLOCKv2系统中增添了Cas卵白的种类（LwaCas13a 、PsmCas13b、CcaCas13b 和AsCas12a），这样可以同时检测到四种病毒；并使用Csm6酶放大其检测信号。

3. CRISPR具备差别化竞争优势，是家用分子检测以及床旁（急诊/社区）快速检测的最佳解决计划

比照qPCR及等温扩增检测手艺而言，CRISPR检测手艺接纳等温扩增+Cas酶的反式切割，借助sgRNA的特异性识别，提升了等温扩增后的特异性，但又很好的保存了等温扩增的优势，好比可以实现现场快速检测、迅速度高、检测装备要求低、单次检测本钱低等，同时迅速度可与qPCR相媲美，综合检测本钱也低于qPCR。在未来，CRISPR检测手艺实现免扩增后将阻止气溶胶爆发，进一步降低装备要求和情形要求，从而更适用于门、急诊、社区检测、海关检疫、家用等场景。

四、海内外CRISPR检测公司情形

现在海内外多家公司在开展基于CRISPR诊断的相关研发及产品设计，主要分为两大类。一大类是具备CRISPR底层专利酶（Cas12 、Cas13酶）手艺并开展相关诊断的公司，如Proof diagnostics、迅识生物等。另一大类是借助CRISPR诊断手艺开发相关装备的公司，但可能缺乏相关的底层酶专利，如杭州众测、杰毅生物等。
第一类具备底层酶和检测专利手艺的公司，一连在优化手艺和开发立异产品，报证的希望相较于纯粹使用CRISPR手艺研发装备、试剂盒的公司反而较慢，如外洋希望最快的为Proof diagnostics，2022年4月将新冠的试剂盒提交FDA申请EUA，预计三季度可能会审批通过从而举行试用。海内具备底层Cas酶专利的两家公司迅识生物以及南京吐露港生物希望较快，吐露港生物已经于2021年9月与伯杰生物相助研发出新冠试剂盒并获批。
第二类聚焦在使用CRISPR手艺开发诊断装备及耗材的公司希望相对较快，如杭州众测已经在2020年获得NMPA批准，研发的核酸检测试剂盒（国械注准20203400919）接纳 RAA 手艺扩增后，再使用 CRISPR 酶举行检测，通过简朴三步即可在1个小时的时间里完成检测，是海内首次批准使用 CRISPR 手艺的新冠病毒检测试剂盒，但保存一定危害。
海内外具备底层Cas酶专利且希望较快的公司主要为以下5家。外洋的三家公司泉源于两个实验室专利手艺，且近两年来三家公司融资总额抵达5亿美元，批注晰资源市场关于CRISPR诊断的重视。且三家公司在获得融资之后都在往家用分子检测市场举行开拓。
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1. Sherlock Biosciences

公司建设于2019年，由张锋加入建设，焦点手艺由麻省理工学院和哈佛大学授权。SHERLOCK手艺是基于CRISPR/Cas13来检测，现在已升级到2.0版本——STOPCovid.V2。在样本制备的历程中通过加入磁珠富集样本中的RNA，从而提高起始RNA数目，进一步提高了 STOPCovid.V2 的检测迅速度，能够抵达93.1%的迅速度、98.5%的特异性，且阳性样本只需15-45分钟就能获得效果。除此以外，SHERLOCK已被证实能检测寨卡病毒和登革热病毒，并能检测非小细胞肺癌患者液体活检中的差别突变。公司阻止现在获得1.4亿美元的融资总额。

2. Proof Diagnostics

公司建设于2020年，主要基于CRISPR/Cas12b 酶举行诊断应用。通过18个月的研发，设计出了一种小型便携式智能装备可用于新冠检测，同时可以与手机举行绑定获得测试效果。现在Proof Diagnostics 已向美国FDA提交了一份申请，追求其POCT Covid-19 测试 Proof Lab 系统的EUA。若获批，有望开启快速POCT和家庭分子自检的未来。
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3. Mammoth Bioscience

2017年由Jennifer Doudna建设，主要使用CRISPR手艺研发熏染病、肿瘤学和基因突变方面的快速诊断。公司基于CRISPR-Cas12a的DETECTR系统能够剖析细胞、血液、唾液、尿液和粪便，以检测基因突变、癌症和抗生素耐药性，以及诊断细菌和病毒熏染。曾有研究使用DETECTR对包括人乳头瘤病毒（HPV）的患者样本举行测试，可以发明能够在熏染多种差别HPV类型的样本中准确测定出高危害的HPV 类型：HPV16和HPV18。在新冠检测方面，基于CRISPR-Cas12的侧向流动测定法批注CRISPR-Cas12具有与qRT-PCR测试相同的敏感性和特异性，具有95％的阳性展望一致性和100％的阴性展望一致性。公司阻止现在已经获得2.6亿美元的融资总额。

4. 迅识生物

公司建设于2020年，团队深耕分子诊断十余年，以CRISPR手艺为焦点，团结微流控手艺和合成生物学，专注于新兴分子生物学手艺的原创开发以及即时诊断（ Point of Care Test, POCT ）领域产品的研发和应用。公司拥有CRISPR/Cas检测手艺授权，并已经实现相关效果转化及工业化。

5.?南京吐露港生物

吐露港生物的手艺泉源于中科院王金博士团队，公司在2017年开发了基于CRISPR/Cas12系统的立异核酸检测手艺。2021年跟伯杰生物相助研发出伯杰BG-Nova-X8系统。搭配一同获批的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒能够在30min内完成多达24个样本的检测。

结语

迄今为止，基于CRISPR的诊断要领的出书物大多局限于熏染病的检测。但由于CRISPR诊断特异性极好，可以检测到一个碱基的突变，或许未来在遗传性疾病、其他非熏染性疾病和癌症检测上也会大放异彩。现在，中外CRISPR诊断手艺公司希望不相昆季，商业化和工业化也处于一直探索之中，未来的家用分子检测市场，谁主沉浮，大可期待！

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