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深耕小核酸国产空缺，全和诚打造小分子化药API＋小核酸药物质料结构 | AG亚洲游同伴

2023年6月30日

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高壁垒、高附加值，药用化学质料的下一金矿 | AG亚洲游行研

2023年7月14日

再谈类器官：现代化医疗的革命性模子 | AG亚洲游行研

2023年是FDA现代化法案2.0（The FDA Modernization Act 2.0）实验的首个完整年度。法案的一大转变在于作废了临床前试验必需使用动物的划定，取而代之的是非临床测试和试验（nonclinical tests and studies）。自此，延续80多年的医药研发流程将被倾覆。

这一计划获得了共和党和民主党的普遍支持，取得了392:28的压倒性投票效果。提出该法案的Kentucky议员Rand Paul体现：“The FDA Modernization Act 2.0will?accelerate innovation and get safer, more effective drugs to market more quickly?by cutting red tape that is not supported by current science.”

厘革的泉源在于过往动物模子的低效。立异药开发，通常需要10年以上时间、平均投资 10 亿美元，并且从1期临床到获得美国FDA批准上市的乐成率仅为7.9%。基于动物试验的有用性和清静性大部分无法在人体取得类似的效果，特殊是种属特征更强的生物制品和生物类似药领域，导致立异药研发历程低效缓慢。

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我们正处在现代药物开发的下一个阶段，FDA的现代化是这一趋势的催化剂。类器官、微流控、盘算机建模等手艺有望成为下一个80年医药开发的新标准。

1.“作育皿中的微器官”

模拟人体情形是生物医药模子最实质的功效�；诟上赴头⒂镅У难芯�，现代生物学已经能够做到模拟自然发育历程，在作育皿中养出“细小器官”，这就是类器官。

类器官(Organoid)是由干细胞（多能、成体干细胞）在体外3D作育下通过增殖、分解和自我组织形成的微观三维结构，与原生组织在细胞类型、结构及功效上相似。类器官拥有自我更新能力，维持了泉源组织的心理结构和功效特点，拥有“作育皿中的微器官”之称。

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古板动物模子如小鼠，由于种属差别，在细胞、遗传、免疫水平及药代动力学等方面差别重大，导致对现实人体反应展望能力较差。而非人灵长类动物价钱腾贵、且难以举行高通量筛选，应用受限。

类器官优势在于（1）人源性：代表了部分人体心理；（2）作育迅速：来自于人成体干细胞和多醒目细胞的类器官可以迅速、容易获得，一样平常作育一周之后就可以举行药筛；（3）高通量：性子稳固，可在孔板上举行大规�；蜃樯覆楹鸵┪锷秆�；（4）可遗传操控：大大都现代基因工程工具可应用于诱导多醒目细胞或直接应用于类器官系统；（5）个体化：类器官可以从个体获得，研究效果可直接对应到个体信息。

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1.1 基础科研

2013年，类器官被Science评为年度十大手艺。2018年头，类器官被Nature Method评为2017年度最佳要领。类器官相关文章2015年仅有270篇见刊，7年间迅速增添突破3,000篇。现在，多种脏器类器官已被乐成构建，其中包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，不但包括正常器官组织类器官，尚有响应肿瘤组织类器官。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

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1.2 药物开发类器官集相似性强、高通量等优势，可应用于药物筛选、药效评价、毒性评估等。2022年，赛诺菲与Hesperos相助研发的新药进入临床试验（NCT04658472），其临床前数据完全基于类器官手艺。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

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类器官已经用于顺应症拓展偏向。由于已获批药物的毒理学数据完善，其有用性可以通过类器官验证，迅速推入临床试验阶段。据悉，海内某着名医药上市公司通过建设宫颈癌类器官模子，体外评测O药和测试药物的有用性，将一款PD-1药物顺应症从肺癌扩展到宫颈癌，并乐成获批上市。

1.3 精准医疗

患者泉源的肿瘤类器官的表型和基因型剖析显示与原发患者肿瘤高度相似，在用药指导方面已获得验证。

2018年，《Science》杂志上揭晓了研究效果，在展望抗癌药物的有用性和指导临床用药方面，与患者现实疗效举行比照，类器官抵达了100%敏感性、93%特异性、88%阳性展望值以及100%阴性展望值。

2019年，《Science Translational Medicine》揭晓研究效果，类器官在药物筛选的效果与临床病人的药效效果一致性能够凌驾80%，显着优于以往不到30%的效果一致性。

2020年，《Cell Stem Cell》揭晓研究效果， III期临床试验的局部晚期直肠癌患者放化疗反应与与响应的类器官反应高度匹配，准确率达84.43%，敏感性达78.01%，特异性达91.97%。

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1.4 再生医学

器官移植一直面临移植器官欠缺、身体免疫排异反应及系列伦理问题。类器官具有组织修复的潜力，可以说是体外作育器官的微型版和简化版，基于自体细胞爆发的类器官有希望降低触发免疫排异反应的概率。

2021年，剑桥大学团队在《Sciences》上揭晓研究批注，胆管类器官通过情形外在刺激恢复细胞多样性，类器官移植到胆管受到化学损伤的小鼠体内，能和差别部位的胆管团结再生受损组织，小鼠顺遂存活。在三个不达移植标准的供肝中，也显示在移植响应的类器官后肝的受损管道恢复了功效。

2.厚积薄发未来已来?

类器官源自于干细胞及发育生物学研究，2000年头干细胞相关研究如iPSC，使得作育微型器官理论基础逐渐完整，转折点来自Hans Clevers团队的效果。

2009年，Hans Clevers团队未来自小鼠肠道的Lgr5+肠道成体干细胞添加Wnt信号通路激动剂R-spondin、TGF-β抑制剂Noggin、表皮生长因子等干细胞须要生长因子，乐成作育出小肠类器官，并且具有肠隐窝-绒毛结构。跨时代的改变在于建设了可复制的类器官作育系统。

在此之后，通过调解生长因子、修改细胞疏散流程，胃肠道、食管、肝脏、胰腺、脑、肺、前线腺、乳腺、皮肤、肾脏、心脏、味蕾、唾液腺、角膜等多种类器官模子陆续乐成构建。类器官进入现代化阶段。

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随后，类器官逐渐进入药物研发等应用领域。2015年，Hans Clevers团队构建了患者泉源的结直肠癌类器官，举行了小规模药物敏感性筛选，提醒类器官手艺可以填补癌症遗传学和患者试验之间的空缺，关于药物研发模子来说是一个很好的增补，并可以针对个体患者设计个性化的治疗计划。

2.1 政策加速工业落地

随着类器官潜力逐渐被掘客，政策也实时作出了调解，支持类器官在医药研发中施展要害作用。

FDA

2019年，起劲推动包括类器官在内的体外工程化微系统应用于药物临床前研究。

2021年，勉励类器官作为儿童肿瘤模子。FDA肿瘤卓越中心发文，关于大大都儿童肿瘤的研究和药物开发，由于缺乏研究模子，勉励使用患者泉源的异种移植模子、类器官模子开展研究。

2022年，FDA现代化法案2.0通过，Alternative Methods Working Group建设，以讨论全新的体外、体内研究要领。

CDE

2021年底CDE（国家药品监视治理局药品审评中心）首次将类器官列入CGT产品的药理学、有用性和清静性评估当中。

其中《基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则（试行）》指出，针对基因修饰细胞治疗产品“当缺少相关动物模子时，可接纳基于细胞和组织的模子（如二维或三维组织模子、类器官和微流体模子等）为有用性和清静性的评估提供有用的增补信息”。

《基因治疗产品非临床研究与评价手艺指导原则（试行）》指出，“由于种属和免疫状态的差别，基因治疗产品在人体内的表达、漫衍和作用与在模子动物中可能有较大差别，可选用替换产品（如治疗基因使用来自模子动物的同源基因，或使用基因修饰的模子动物细胞、组织和类器官等）举行 POC研究。”

海内相关标准一直完善，如《人胃肠道上皮与肿瘤类器官标准操作指南整体标准》、《职员肺癌类器官作育手艺规范》、《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识（2022年版）》、《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识（2022年版）》等，这一系列行业共识将加速类器官手艺在新药研发领域作为标准化评价模子，提供国家药审部分认可数据的历程。

2.2 资源加持，工业起劲结构

类器官相关企业近年来爆发多笔并购、融资事务，Emulate和 Xilis的融资一直推动着行业走向融资新岑岭。Emulate至今融资总额已超2.2亿美元。

生命科学巨头通过并购或相助方法切入类器官赛道。强生、阿斯利康、辉瑞等，从2015年最先陆陆续续与类器官公司建设相助，将类器官整合进内部实验室。

别的，由艾伯维、默克、诺华等20余家TOP药企配合建设非营利组织IQ同盟（Innovationand Quality Consortium），致力于推动类器官手艺的标准化应用，以加速药物研发历程。

2022年3月，“国际类器官始祖”Hans Clevers正式成为罗氏制药Research and Early Development部分的认真人，专注于使用类器官更好地展望候选药物的清静性和有用性。

3.根深蒂固枝繁叶茂

3.1 上游：手艺垄断下的类器官基石

类器官上游以试剂耗材企业为主，相关自动化装备企业多处于研发阶段。

类器官制备需用到组织运输生涯液、组织消化液、红细胞裂解液、基质胶、润洗液、类器官消化液、基础作育基、类器官冻存液、生长因子等试剂，从流程上可分为组织酶解试剂盒、类器官作育试剂盒、扩增试剂盒、冻存苏醒试剂盒。

在类器官生长历史中，Hans Clevers团队关于类器官生长因子研究起到了至关主要的作用，这是类器官能够稳固作育的要害。类器官作育试剂盒的焦点作用是坚持细胞干性，抑制细胞分解，增进细胞自我更新。包括高活性生长因子的类器官作育试剂是流程的重中之重。

在Hans Clevers之后，大宗的研究实验了差别的生长因子组合。这些组合，Wnt、BMPi、EGF是必不可缺的生长因子组合，意味着这三者是能够有稳固、优异作育效果的最小试剂组合。由于三种生长因子均为自然卵白，无法直接做卵白的专利�；�，因此Hans Clevers对这一最小组合（商用场景）举行了严密的专利�；�。这些发明作为Hans Clevers的职务发明，可供Hubrecht Organioid Technology（HUB）这一研究机构对外授权使用。2014年，STEMCELL Technology与HUB签署了允许协议，成为其类器官作育试剂的独家供应商。

在此之外，国产公司伯桢生物另辟蹊径，脱离Hans Clevers手艺系统，提供全自主知识产权的作育试剂。伯桢生物基于发育生物学、结构生物学研究，剖析发育图谱及组织微情形，发明新的作育调控通路；团结卵白质工具进化平台，打造了全新的生长因子�；诓迨约恋睦嗥鞴傥恼乱呀蚁凇禖ell Stem Cell》、《Nature Communications》、《Cell Research》等权威期刊。

因此，在要害的类器官领域，形成了相对垄断的时势，GMP级供应商仅有STEMCELL Technology（HUB授权）与伯桢生物（新的作育调控通路，人工设计卵白）。

3.2 中下游：手艺与需求团结，加速工业落地

类器官中游为提供类器官手艺效劳的企业，下游主要包括医药企业、CRO、科研院所、医院等。中游企业通过相对标准化的产品和效劳，将类器官这一立异手艺，形成细分的解决计划提供应下游。下游客户由于研发效率、精准诊疗等需求，起劲与中游企业互动，经常形成团结开发的关系，增进了应用转化。

据BCC Research估算，2027年全球类器官市场规模将达33亿美元。在工业生长初期，发育生物学作为类器官的引擎和主战场，占有近30%市场份额。药物发明和精准医疗将是未来五年增速最快的细分市场。

3.3 类器官将向生物医药基础工具进化

自2015年最先，类器官从象牙塔走向工业，类器官企业多带有明确的科研团队色彩，例如Emulate来自哈佛大学，Hesperos来自康奈尔大学，Xilis 则由Hans Clevers团结建设。海内，伯桢生物来自复旦大学类器官中心，丹望医疗来自复旦大学医学院，创芯国际来自澳门大学。未来类器官从科研工具向生物医药基础工具生长，仍有不少挑战需要解决。

（1）标准化：类器官尚缺乏标准的制备流程和系统，各谱系和癌种的作育要领和效果千差万别，未来依赖于中下游企业在互动中形成细剖析决计划和标准。

（2）高通量：高通量依赖于自动化装备的支持，包括自动化事情站、微流控、细密仪器等手艺。自动化实现的要害在于建设标准化作育系统、解决类器官懦弱小尺寸等手艺难点。

（3）多手艺团结：团结高内在成像、AI等跨学科要领可进一步提升通量，提高可靠性稳固性。另外，将CRISPR手艺与类器官相团结，能够实现精准研究简单基因突变对细胞的影响，从而建设起基因型和表型的关联性。如现罗氏制药研究和早期开发部分认真人Hans Clevers的团队最近在杂志《Nature Biotechnology》上揭晓的研究，即是使用APOB和MTTP突变类器官建设了一个基于CRISPR的筛选平台，以识别脂肪变性调理剂/靶点，并评估NAFLD危害基因。

（4）合规化：类器官下游应用需要全流程的合规化，例如GMP级试剂、人源类器官的伦理合规、类器官库商用合规、新型医疗手艺入院等。其中，类器官的人遗属性备受关注。作为原代细胞或组织的衍生物，类器官是否属于人类遗传资源质料仍不明确，详细的治理划定正在逐步完善。

4.海内相关公司

伯桢生物

伯桢生物建设于2021年，提供海内唯一自主知识产权试剂+装备类器官解决计划，实现上游平台系统全闭环。公司首创团队来自复旦大学类器官中心，团队深耕类器官应用超十年，构建全球首例人源类器官新冠熏染模子。类器官作育试剂方面，基于类器官系统开发、卵白质工具进化平台，突破类器官手艺上游封闭，并具备GMP级生产能力；宣布国际首台首制的自动化事情站，用于高通量类器官作育及药物筛选。现在已完成近亿元A轮融资。

科途医学

科途医学建设于2016年，是专注于类器官手艺研发与商业转化的企业。现在拥有研发中心，临床医学磨练所及GMP级细胞作育生产基地和实验动物基地。30余个发明专利、肿瘤类器官疾病模子库以及类器官作育全流程产品�？晌镆窖Э蒲а芯俊⒁┪镅蟹⒑土俅簿家搅铺峁┍曜蓟ㄒ道嗥鞴俨泛褪忠招Ю�。现在已完成数万万元B轮融资。

创芯国际

创芯国际建设于2018年，是一家以类器官手艺为焦点的立异型生物医疗企业，下设中欧类器官研究院、第三方医学磨练所与类器官研发手艺平台。创芯国际致力于临床个体化治疗、新药研发及再生医学三个偏向，拥有完整的类器官工业链，在北京、广州、上海、澳门和意大利米兰划分设立了研发中心，同时与天下凌驾60家焦点医院开展了临床及科研相助，在10个焦点都会建设实验室。现在已完成1亿元Pre-B轮融资。

丹望医疗

丹望医疗建设于2019年，是一家定位全球的生物医药公司。丹望医疗致力于将领先的类器官手艺用于临床转化，包括对疾病的诊疗、新药筛选、肿瘤标记物开发与判断，为临床患者提供个性化的精准治疗计划，同时为药企提供“一站式”精准、高效、优质的类器官新药研发效劳，是专注类器官疾病模子的平台型公司。首创人华国强博士深耕类器官手艺十余年，具有富厚的疾病模子建设和药物研发临床前开发履历。现在已完成过亿元A轮融资。

参考资料：

1.?Li Y, Tang P, Cai S, Peng J, Hua G. Organoid based personalized medicine: from bench to bedside. Cell Regen. 2020;9(1):21. doi:10.1186/s13619-020-00059-z

2.?Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level | Nature. Accessed June 27, 2023. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0024-3

3. Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018;359(6378):920-926. doi:10.1126/science.aao2774

4. Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver | Science. Accessed June 29, 2023.

5. van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, et al. Prospective derivation of a Living Organoid Biobank of colorectal cancer patients. Cell. 2015;161(4):933-945. doi:10.1016/j.cell.2015.03.053

6. Park SE, Georgescu A, Huh D. Organoids-on-a-chip. Science. 2019;364(6444):960-965. doi:10.1126/science.aaw7894

7. Zhou Z, Van der Jeught K, Fang Y, et al. An organoid-based screen for epigenetic inhibitors that stimulate antigen presentation and potentiate T-cell-mediated cytotoxicity. Nat Biomed Eng. 2021;5(11):1320-1335. doi:10.1038/s41551-021-00805-x

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