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行研 | 慢性心衰不可怕，看小小的CIED怎样管好AG亚洲游心脏

2022年4月14日

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「融晟医疗」完成数万万元A轮融资，推进肿瘤内放射介入治疗平台建设 | AG亚洲游生意

2022年4月24日

行研 | 20余载坐热“冷板凳”，合成生物学风云启示录（系列二）

前言

合成生物学用二十余年从科研实验室走向工业，是一部学科从无到有，“莫欺少年穷”的励志故事，也是生命科学手艺前进辐射全行业的典范案例。生产方法改变的背后，是整条工业链的竞争。
合成生物学上游改变了什么，驱动了行业的迅速崛起？又有哪些在悄然酝酿，发动下一次剧变？

一、上游赋能生态：什么在改变？

合成生物学上游是驱动工业生长的手艺生态系统，包括DNA/RNA 合成、测序与编辑，以及相关的自动化企业。中游则是对生物系统和生物体举行设计、开发的手艺平台。下游涉及人类衣食住行方方面面的应用开发和产品落地，医疗康健、食物与农业及生物基产品是主要应用偏向。
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图1 合成生物学工业链

已往二十年，细胞编程所需三大主要手艺都取得了重大前进，即读（DNA测序）、改（DNA编辑）、写（DNA合成）手艺，这些希望，加之自动化和人工智能的前进，使得DBTL循环本钱大幅降低，研发效率大大提高。
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图2 读改写手艺突破

DNA测序使研究职员具备读取代码能力。测序本钱的下降速率，已经突破经典的摩尔定律。2003年绘制人类基因组图谱泯灭约30亿美元。而在2019，仅需不到1,000美元即可完成；未来十年本钱可能会降到100美元以下。
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图3 DNA测序本钱降低超摩尔定律

除了本钱降低，更长读长的测序手艺由于在重大高度重复区域的测序优势，也将在合成生物学领域施展重着述用。现在纳米孔测序为代表的三代测序读长已达MB级。
DNA编辑是刷新基因的工具，在生物科技领域施展着不可估量的作用，多种各具特色的基因定点编辑手艺获得开发。其中以CRISPR/Cas9为代表的第三代基因编辑手艺具有构建简朴、适用工具普遍和效率高等诸多优点，成为各实验室最常用的基因组编辑手艺。

二、高通量DNA合成是业内主流

合成生物学注重工程化地设计、刷新和创立有特定功效的生物系统，因此，DNA合成和组装手艺是合成生物学工业基础。
受限于合成的反应效率、纯度及产率，DNA的重新合因素为合成Oligo（寡核苷酸）与拼接两大办法。怎样提高Oligo合成的长度和效率、降低合成本钱是后续举行大规�；蜃楹铣傻囊ν黄频�。
凭证合成原理，现在Oligo的合成要领可分为已经成熟并商业化的化学法和正在研发中的酶促合成法。

2.1 固相柱式合成

20世纪80年月，Beaucage和Caruthers开发了基于亚磷酰胺的DNA合成法，分为脱�；ぁ⑴剂⒓用薄⒀趸牟�。生长初期使用一个带有反应腔的合成柱，装载用于寡核苷酸合成的固相载体，配合流系一切，实现四步循环反应，因此被称为固相柱式合成。由于随着链延伸所带来的化学反应效率、合成纯度以及产率的下降，该要领合成的寡核苷酸长度一样平常不凌驾200个核苷酸。
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图4?基于亚磷酰胺的DNA合成法

固相柱式合成以96孔板为载体，研究职员可以在每个孔中并行合成寡核苷酸，因此该要领一次可以并行制备96个寡核苷酸。由于组装一个基因需要约莫100个寡核苷酸，因此每个96孔板约能制备一个基因，无法大规模量产。

2.2 固相芯片合成

第二代DNA合成选用芯片（硅、塑料或玻璃质料）为载体，在一个很是小的芯片位点上，能够不受滋扰地单独完成每一轮的化学反应，可以实现高通量并行的寡核苷酸合成。LC Science、CustomArray、Twist Bioscience等公司将这一思绪举行了商业化。
高通量芯片寡核苷酸合成能够一次合成寡核苷酸多达数十万条，而本钱仅是柱式合成的1/10⁴?到1/10²。该要领已经实现了一定水平上高通量、低本钱的合成，但其下游处置惩罚繁琐、工艺历程要求高、污染性化学放弃物等问题仍待解决。

2.3 生物酶法

生物酶法为上述问题的解决带来了曙光，并且有望突破现有合生长度的瓶颈。其中，最后脱氧核苷酰转移酶（TdT）介导的酶促合成法是较好的选择，但还需要更进一步优化。DNA Script、Nuclera、Molecular Assemblies和Ansa Biotechnologies等公司已经基于生物酶法实现了一定长度的单链寡核苷酸的合成，甚至开发出了基于酶合成法的合成仪原型。

2.4 组装

寡核苷酸合成后，需要举行组装。通太过级的体外与体内组装手艺的合理搭配，可将分段合成的寡核苷酸片断装配生长片断DNA。凭证组装片断的巨细、序列特征、是否接受特殊序列残留等，现在有众多的战略可以接纳。组装流程仍处在一连的工艺优化空新组装手艺的开发历程中。
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图5 基于差别工具酶的胞外DNA组装要领

三、DNA合成由立异驱动，市场空间重大

DNA合成手艺的代际更替，细分赛道众多，为立异企业带来引领行业的时机。其中Twist Bioscience建设五年内即上市，处于赛道龙头职位。而酶促法和寡核苷酸组装领域孕育了如DNA Script、Codex DNA等明星公司。
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表1 外洋DNA合成明星公司

Twist Bioscience：赛道龙头，超高通量合成手艺独树一帜

Twist Bioscience建设于2013年，基于半导体手艺，开创性地在硅芯片合成寡核苷酸，将DNA合成通量提高至百万级，且试剂消耗等比例镌汰。
Twist Bioscience使用了硅作为芯片的优异特征，将DNA合成的化学反应小型化，并准确控制流体位置。平整—流体可以在硅外貌匀称流动；坚硬—可以在不改变外貌的情形下添加或去除其他质料；导热性好—可以在整个外貌快速、准确和一致地控制温度。Twist Bioscience在高温情形下，促使硅外貌氧化。之后蚀刻氧化物层以爆发微米或纳米结构。
硅芯片具有高达9,600的簇（cluster）、每个簇内具有121个类似于96孔板的设施（devices）。相比96孔板，实现了百万倍的效率提升，并且将合成DNA价钱降至0.09美元/bp。
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图6?Twist Bioscience百万级通量

依赖这一手艺，建设3年后Twist与中游龙头与Ginkgo建设了恒久相助，确立了DNA合成行业向导职位，2018年在纳斯达克上市�；诟咄亢铣墒忠占癉NA文库储备优势，Twist开展了基因合成、NGS试剂、药物发明等营业，营收增添迅速。在2022年4月，Twist与Ginkgo告竣了为期四年的供货续约。在上一份四年合约中，Ginkgo从Twist订购了约10亿个碱基对的合成DNA，在数十个项目中为客户测试数十万种卵白质。
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表2 Twist Bioscience营业收入情形

提供寡核苷酸池营业是DNA合成平台的基础应用。依据Twist Bioscience的妄想，DNA合成及NGS是近期重点，药物研发和数据存储将是未来新的市场需求点。特殊在药物研发领域，Twist Biopharma提供专有的已经构建好的全合成抗体库，其中包括多种自然抗体和靶向抗体，可靶向常见靶点以及药物研举事度高的靶点。每个文库都包括约莫100亿个奇异的人类抗体序列�；贒NA文库储备、自动化与小型化优势，Twist Biopharma在药物发明领域具备竞争优势，与武田制药、MediSix Therapeutics、Kriya、Abcam等公司睁开相助。
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图7 Twist Bioscience抗体发明文库优势

Twist Bioscience在2022 JPM医疗康健大会上宣布酶促DNA合成3.0版本，正式推出酶促合成DNA的要领，并且将进一步开发DNA存储营业。
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图8 Twist Bioscience未来生长妄想

结语

近两年各大合成生物学公司陆续上市，引爆了合成生物学赛道投资热潮。在中下游公司备受追捧的同时，放眼工业链，上游企业同样是可堪挖掘的“富矿”。本文是我们合成生物学系列行研的中篇，下一篇文章中，我们将重点剖析中游平台型企业究竟做对了什么能够脱颖而出？以及中游平台先驱为何生长怎样曲折？敬请期待。

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