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行研 | 20余载坐热“冷板凳”，合成生物学风云启示录（系列一）

2022年4月13日

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行研 | 20余载坐热“冷板凳”，合成生物学风云启示录（系列二）

2022年4月19日

行研 | 慢性心衰不可怕，看小小的CIED怎样管好AG亚洲游心脏

前言

随着生齿老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的患病率逐年增添，而21世纪心血管领域的重大挑战——心衰，其发病率也一连增高，且住院率和殒命率也居高不下，已经成为全球心血管疾病领域的头号杀手。
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一、心衰的CRM治理

1.1 我国心衰生齿超万万，医疗用度近十年来心血管领域增速最快

凭证2019年《欧洲心衰杂志》上高润霖院士、王增武教授所做的盛行病学视察研究，我们国家35岁以上的住民心衰患病率约为1.3%，预估心衰患者已经抵达1370万，远高于2000年的400多万。预计到2030年将会达1614万人。在住院患者中病死率抵达4.1%。
我国心衰住院患者的平均年岁达65周岁，不少患者汇合并冠心病、高血压、肾功效不全、房颤等疾病。从合并症来看，冠心病与西欧类似，但合并肾功效不全的患者比例显着高于西欧，占比已经抵达40%。因此大大都心衰患者的在接受心衰治疗的同时也需要治疗其他陪同疾病，医疗用度也增添迅速。凭证我国卫生康健统计年鉴，心衰的医药用度已经从2011年的5.5亿元增添到68亿，年复合增添率抵达36.86%，增速位居心血管疾病榜首，显著高于其他的心血管疾病。
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1.2 心衰器械治理的黄金十年，心脏节律治理愈发主要

2022年头，一篇《心血管病最后的战场，心衰器械治疗的黄金十年》引爆心衰器械治理的热潮，提出三大领域的器械解决计划，划分是结构改善（以PCI、瓣膜为主）、心脏节律治理（CRM）以及心脏辅助装置（VAD为主）。现已经泛起种种各样的装备与手艺，且仍在一直迭代更新中。以雅培为例，其在心衰领域共结构了CRT、CardioMEMS、CentriMag、HeartMate四大产品线。随着手艺的前进，心脏节律治理装备（以ICD植入型心律转复除颤器、CRT为主）在心衰患者中也愈发主要。
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1.3 做盛意衰患者的节律治理是主要治疗手段

与心衰最相关的心律失常是房颤（AF）跟室颤。凭证China-HF的研究，中国至少有24.4%～40%的心衰患者是由房颤诱发或者泛起房颤的陪同症状，外洋的比例也在30%～40%之间�Ｋ剂康紸F和HF有配合的危险因素导致其生长，心房颤抖和心衰就能够相互诱导并配合陷入恶性循环。
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随着心衰生长，心肌重构、电解质杂乱、神经内渗透系统激活等因素将导致80%的患者泛起室性心律失常。心衰殒命患者中，凌驾50%的患者死于心源性猝死或心律失常。因此，心衰患者的CRM治理尤其主要。
大部分人群接纳药物治疗的方法举行心脏节律治理，而针对部分保存心律失常高危害或已经爆发过的患者，器械治理须提上日程。凭证海内外的心衰指南，心衰患者的CRM器械主要包括ICD、CRT，而2021年首部希浦系统起搏的中国专家共识也提出了心理性起搏CSP可以用于治疗慢性心衰伴心脏缩短差别步患者，自此CSP也正式加入了心衰CRM治理器械的阵营。
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二、ICD是心衰患者心源性猝死的主要预防手段

心衰患者的心脏植入型电子器械治疗主要包括2项内容：（1）CRT，用于纠正心衰患者的心脏失同步以改善心衰；（2）ICD治疗，用于心衰患者心脏性猝死的一级或二级预防。
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2.1?ICD的一级、二级及1.5级预防

ICS关于心源性猝死（SCD）的预防主要包括二级、一级预防两个方面。二级预防主要是指已经爆发过心脏骤�；蛘弑⒐醒鞫ρд习囊涣允宜倩颊咧踩隝CD预防再次爆发的心脏骤停，而一级预防主要是针对从未爆发过心脏骤停的高危人群。从20世纪末最先，已经多个研究充分证实了ICD能有用降低SCD的全因殒命率。
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绝大大都心源性猝死（SCD）高危人群难以有时机接受ICD的二级预防，而ICD的一级预防植入率仍然很低，因此，我国的专家开创性地提出“1.5级预防”的看法。2021年1.5级预防正式纳入中国ICD的专家共识，主要是在一级的基础上，知足1项或以上的高危因素：①晕厥或先兆晕厥；②非一连性室速（NSVT）③频发室性早搏（＞10次/小时）；④LVEF＜25%。

2.2 ICD历经50余年的生长，逐步走向小型化、MRI兼容与远程毗连

早在1969年，植入型除颤器首次在犬身上试验乐成。1972年，第一台可临床应用的植入型自动除颤器研制乐成，并于1985年经FDA获批，随后1988年带有程控功效的第2代ICD研发乐成。1995年泛起了双腔ICD，能够提高ICD关于一连性室性快速心律失知识别的特异性，一定水平上镌汰了误识别和不适当放电。在21世纪，主要实现了两个主要希望，一是带有远程、实时监测功效；二是心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）的普遍应用。同时，由于导线相关熏染、脱位等相关问题，第一个可不在心脏内安排电极导线而具备感知和除颤功效的新型治疗系统S-ICD也最先泛起，并最早在2009年获得CE批准。近几年，ICD则主要向小型化、智能化、全身MRI兼容、支持蓝牙以致毗连智能手机APP等偏向希望。
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三、希浦系统起搏或将倾覆古板的起搏方法

希浦系统起搏也叫心理性起搏或传导束起搏（CSP），是近几年来兴起的一种新的起搏方法，在美国、欧洲以及海内的指南中，均提出CSP可以用于部分神衰患者的治疗或预防。

3.1 CSP生长历史

在已往50年中，右心室起搏（RVP），包括右心室心尖部起搏（RVP）和右心室距离起搏（RVSP），已被公以为标准和最常用的起搏类型。然而，越来越多的研究证实，恒久RVAP可能导致心室电和机械差别步，导致有害的病理性重塑，并增添心力衰竭住院（HFH）和心房颤抖（AF）的危害。于是左心室起搏以及CRT被开发用于改善这些问题，但收效甚微。而心理性起搏，即CSP则接纳差别的起搏位点举行起搏，凭证起搏位点差别分为希氏束起搏（HBP）和左束支区起搏（LBBP）。这被以为是一种理想的心理性起搏要领，可以改善患者的心功效，恢复心脏电传导质量。
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最早于2000年，首例HBP起搏应用于人体，18例患者中乐成实验12例。2004年，美敦力的3830导线以及C315鞘管应用于HBP。2017年，中国的黄教授在心衰患者上完成LBBP的首次临床。2018年HBP事情组就CSP首次告竣专家共识，18-21年，海内外CSP手术希望迅速，2021年，我国宣布全球首部希浦系统起搏共识《希氏-浦肯野系统起搏中国专家共识》，针对HBP与LBBP的界说、植入流程与顺应证举行了规范。

3.2 海内外诊疗指南中CSP的应用

海内外的多部心衰的诊疗指南中提出HBP与LBBP的应用。早在2018年，美国心衰指南就提出，关于左室射血分数在36%-50%的房室传导阻滞，有起搏指征的预期起搏比例>40%的患者，建议选用重心理的起搏方法来预防心衰（如CRT，HBP），将优于右心室起搏。
2021年海内的《希氏-浦肯野系统起搏中国专家共识》提出希浦系统起搏的顺应证主要是针对心动过缓的患者以及慢性心衰伴心脏缩短差别步的患者。包括切合CRT顺应证的心衰患者、由于种种缘故原由导致左心室导线植入失败的患者、窦性心律或房颤患者、经标准抗心衰药物优化治疗后仍然心功效≥Ⅱ级、合并LBBB、QRS时限≥130 ms、LVEF≤35%的患者等。
2021年欧洲心衰指南也提出①关于HBP治疗患者，建议凭证HBP详细要求程控起搏器；②关于冠状窦电极植入失败的CRT患者，HBP及外科置入心外膜电极可作为替换计划；③左束支起搏时导线被植入His束稍远的位置，电参数通常很好，适用于无法用HBP治疗或房室结消融的患者。
但指南也指出由于希浦系统起搏是新兴的手艺，有用性虽获得正向评价，但仍缺乏大样本、随机、比照试验来进一步证实希浦系统起搏的恒久临床疗效及LBBP术后导线的恒久清静性。因此海内关于CSP的应用分为了“应该思量”和“可以思量”两个推荐级别。

3.3 CSP在海内生长很是迅速，但一直缺乏专用装备

（1）希浦系统起搏手术开展现状
自希浦系统起搏提出以来，中国是开展CSP最广的国家，现在天下已经有600+家医院（以江浙地区最多）可以开展该项手艺，从2019年最先，每年CSP的手术量已逾万台，为CSP在海内的生长积攒了富厚的手术履历，打下了优异的临床基础。
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希浦系统起搏已在整体的起搏器手术中占比超10%。其中CRT手术中占比抵达22.0%。在2016-2020年关于HSCSP以及LBBP的文献研究中，海内的文献数目占全球的比重也高达30%-50%，近两年增添尤其迅速�？梢运抵泄谙Ｆ窒低称鸩υ诹巳虻那把�，且临床应用相对成熟，具备了CSP生长的天时、地利、人和。
（2）希浦系统起搏暂无专用装备
现在海内希浦系统起搏并无专用的希浦起搏导线与起搏器。90%以上均使用美敦力的3830导线、起搏器以及C315/C304的递送鞘管。百多力上市了匹配通俗自动电极的CSP鞘管，雅培在研CSP装备，但现在尚无相关产品上市。
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1）起搏器
现在CSP起搏器主要妥协性地使用双腔或者三腔起搏器，功效参数设置差别，且远期随访的标准相对较量重大，因此设计专用的起搏器很是主要。
2）起搏电极
3830电极研发的初志也是作为最细的自动电极销售，近些年才被临床医师应用为希浦系统起搏。3830导线是一个4.1F的实心的自动电极，抗张强度大，且直径较小，可以降低对病人血管的损伤，同时可应用于婴幼儿。通过鞘管将电极递送到起搏点后牢靠住电极。3830自动电极植入在室距离，险些无远期的心尖穿孔，且其价钱跟通俗的自动电极等价，不会增添患者的肩负。
但3830电极保存一些痛点。（1）3830电极与C315鞘管的操控性相对欠缺，笔直牢靠难题，且电极螺旋旋入时保存一定难度；（2）双极电极，阳极环位置牢靠，双束支起搏的现实乐成率不高；（3）手术中距离穿孔率高于通俗电极；（5）手术时长长于古板起搏，X线曝光量大；（6）需要接胸导联配合电心理仪看起搏波形，关于厂家手艺职员跟台有一定要求。
3）递送系统
现在配合3830导线接纳的递送鞘管为C315/C304的递送鞘管，需要注重的是C315鞘管为切开型鞘管，切鞘时可能会将电极带出，导致脱位及手术失败。

3.4?CSP比照古板的右心室起搏具备更好的优势

1）古板的RVP可能会诱发心肌病、心衰
多项研究批注RVP可能有诱发心肌�。ㄆ鸩盏夹孕募〔　ICM）、增添心衰住院危害。
PICM是指由于慢性右心室起搏引起的不良心理转变而导致的显著左室功效障碍的生长和体现。在临床研究中，PICM的界说规模包括左室射血分数（LVEF）小于45%、左室射血分数下降大于10%或需要CRT升级的左室射血分数下降。有两项研究中提到，PICM的爆发率划分为12.3%和19.5%，且导致PICM生长的病理心理转变险些在右心室起搏最先后连忙爆发。
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上图为一名83岁女性在插入DDD起搏器前的四腔视图，用于完全房室传导阻滞和99%房室起搏负荷。4年后，统一患者缩短期末的四腔视图显示，左室腔尺寸增大，远端距离和心尖运动异常，左室心尖和远端下腔静脉隆起。
同样，在射血分数维持的心衰患者中举行的回首性研究评估了右心室起搏的效果，效果批注与未使用右心室起搏器的患者相比，使用RV起搏器的患者爆发心血管殒命或心衰住院主要复合终点的危害增添。有研究发明，在459例基线LVEF正常的患者中，慢性右室心尖部起搏负荷>50%会导致左室舒张功效恶化和左室容量增添。
虽然右心室起搏会诱发心衰和PICM，但确切机制尚未研究，除起搏诱发心脏缩短功效障碍外，潜在的病因可能包括异常血流动力学导致的心肌重构、差别步诱发的二尖瓣返流、房颤、右室差别步和功效障碍、左室舒张功效不全等。
2）心理性起搏的优弱点
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海内外有多项研究较量了HBP/LBBP和RVP（包括RVP和RVSP）的效果。主要人群包括窦房结功效障碍、房室传导疾病和房颤患者。比照可以发明HBP和LBBP的优点包括QRS一连时间短，心功效质量好，起搏诱发心肌病的爆发率低，殒命率、HFH和AF的爆发率低。但心理性起搏也有一些弱点，如乐成率低，手术时间长，起搏阈值高，手术并发症爆发率高。同时较量LBBP和HBP，可以发明LBBP在R波振幅、起搏阈值、透视时间、操作程序等方面较HBP有一定优势。总之心理性起搏允许心理性左心室（LV）激活保存、部分缩短改善和机电延迟，具有更有利的血流动力学。

四、海内外心衰的CRM器械治理玩家

恒久以来，ICD、起搏器、CRT等CRM器械主要由外洋的四大企业把控。美敦力为行业的巨头，圣犹达、百多力以及波科紧随厥后。这四家公司的CRM手艺已获得市场多年的验证。海内的心脏节律治理主要从起搏器起身，现在仅有乐普医疗、先健科技和创领心律医疗三家有起搏器产品获批，市场占有率缺乏5%，且现在起搏器已经纳入集采。
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针对心衰治疗与预防的ICD、CRT等产品因其手艺壁垒极高，需要具备高压手艺、导线手艺等，现在均为入口产品，海内仅无双医疗在自主研发阶段。而CSP起搏现在全球无专用的产品。
CRM领域不但仅是心律失�；颊叩闹饕卫硎侄�，也在心衰治理中占有极其主要的职位，尤其近两年来随着希浦系统起搏手艺的生长，在心衰器械的黄金十年中，将会大放光线！

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